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INTRODUCCIÓN
La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una reacción cutánea adversa grave consistente en necrosis generalizada de queratinocitos en el contexto de una activación inmune inapropiada por ciertos medicamentos o sus metabolitos.1 En la actualidad se la considera parte del espectro de presentación clínicopatológica de una misma entidad junto al síndrome de Stevens Johnson (SSJ).2
Más allá de las medidas de sostén y la suspensión del fármaco responsable, no hay tratamientos establecidos para SSJ y NET.3 Los corticosteroides, la inmunoglobulina y la ciclosporina han sido las terapias más estudiadas. Sin embargo, los estudios sobre la eficacia de estos medicamentos sistémicos han proporcionado resultados contradictorios.4
Se presenta el caso de un paciente con NET inducido por claritromicina, con respuesta positiva al tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y ciclosporina.
CASO CLÍNICO
Paciente de sexo masculino, de 46 años de edad, sin antecedentes personales patológicos de relevancia. Había consultado previamente en otra institución por odinofagia de 4 días de evolución, se le había indicado tratamiento con Claritromicina 1gr. cada 12 horas vía oral.
Luego de 36 horas de haber iniciado el antibiótico, comienza con fotofobia e inyección conjuntival asociado a lesiones eritematosas en tronco, por lo que decide consultar a nuestra institución.
Al momento del ingreso se constatan máculas eritematovioláceas confluentes en tronco, raíz de miembros, palmas y plantas, algunas presentando centro purpúreo y formación de ampollas fláccidas.
En las mucosas oculares observamos inyección conjuntival, en boca, erosiones mucosas y edema de labios, sin embargo, la mucosa genital y anal estaban libres de lesiones. (Fotos 1, 2 y 3)
Con diagnóstico presuntivo de síndrome de SSJ/NET se decide internación en unidad de cuidados intensivos. Se realiza laboratorio donde se evidencia leucocitosis leve a predominio neutrofílico, glucemia de 133mg/dL, con función hepática, renal y estado ácido-base dentro de parámetros normales. La biopsia de piel revela: necrosis epidérmica completa, con despegamiento y formación de ampolla dermoepidérmica. En dermis, se reconoce discreto infiltrado inflamatorio mononuclear perivascular. (Foto 4) La inmunofluorescencia fue no reactiva.
Foto 4: Histopatología 20X, H/E. Necrosis epidérmica completa, infiltrado inflamatorio mononuclear dérmico leve.
Con estos hallazgos se llega al diagnóstico de NET. El SCORTEN calculado al inicio fue de 2.
Se inicia tratamiento con metilprednisolona 250mg/día, administración de fluidos y sostén nutricional.
A las 48 horas se observa progresión del cuadro con extensión de eritema, mayor desprendimiento epidérmico en tronco, erosiones y costras en mucosa oral y la aparición de erosiones genitales. (Fotos 5 y 6) El signo de Nikolski era positivo. El servicio de oftalmología encuentra úlceras corneales por lo que indican tratamiento con colirios y realizan lavados oculares. Ante este empeoramiento, se decide iniciar tratamiento con inmunoglobulina endovenosa en dosis de 2g/kg, y cuya cantidad total, fue dividida en 3 días consecutivos.
El paciente evoluciona con extensión de las lesiones, además de picos febriles, pero con cultivos negativos, por lo que luego de 48 horas de haber finalizado la última dosis de inmunoglobulina se administra ciclosporina jarabe en dosis de 3mg/kg/día dividida en dos dosis diarias. Al día siguiente presenta notable mejoría de las lesiones, mejoría de edema en rostro, de erosiones en boca y del estado general.
La internación finaliza 14 días después del ingreso con epitelización progresiva, mejoría de lesiones mucosas y signo de Nikolski negativo. (Fotos 7 y 8) Realiza un total de 14 días de ciclosporina oral, los primeros 7 días en dosis de 3mg/kg/día con reducción de la dosis a la mitad en los días restantes. No se evidencian secuelas en controles posteriores.
COMENTARIOS
El trabajo prínceps del síndrome de Stevens-Johnson fue redactado por estos autores en 1922, y en 1956 Lyell describió el cuadro conocido como necrólisis epidérmica tóxica. Actualmente se considera que ambas entidades constituyen un espectro de la misma enfermedad y se las define como reacciones cutáneas raras, graves y potencialmente mortales, caracterizadas por desprendimiento de la epidermis y asociadas comúnmente con el uso de medicamentos.5
La incidencia estimada de NET según las diferentes series publicadas es de dos a siete casos/millón/año y predomina en personas entre 25 y 47 años.6
Los fármacos que más frecuentemente se han relacionado con el desarrollo de la enfermedad son: sulfamidas, pirazolonas, anticonvulsivantes y alopurinol.6,7 En cuanto a la claritromicina, se pensaba que los macrólidos inducían una reacción cutánea alérgica específica en lugar de NET. Sin embargo, hace algunos años, se hizo una enmienda al diccionario farmacéutico (VIDAL, 2001) que menciona su posible ocurrencia con macrólidos.7
La comprensión actual de la fisiopatología y los mecanismos subyacentes sigue siendo incompleta, debido a la baja incidencia de la enfermedad y la falta de un modelo animal confiable para la investigación.3 Los principales inductores de la apoptosis de queratinocitos que se han implicado son las células T CD8+ citotóxicas, junto con las células NK . Se han propuesto como mediadores a varias proteínas citotóxicas y citocinas, como el ligando Fas soluble, perforina/ granzima, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL).
Estos inductores en conjunción con una predisposición a la infección o cierta susceptibilidad genética relacionada con el HLA B-12, son los principales factores considerados actualmente en la patogenia de NET.1
El curso clínico está conformado por tres fases.1,2 La fase prodrómica que incluye fiebre, escozor ocular y disfagia.5 Comienza generalmente entre siete y 21 días después de la exposición a la molécula precipitante, aunque hay casos raros en los que la reintroducción de una molécula previamente prescrita ha provocado NET en un tiempo mucho más corto (<3 días).7 Es probable que esto último haya ocurrido con nuestro paciente. Continúa con el período de necrólisis que se presenta como un exantema eritematoso simétrico, confluente, evolucionando a las típicas ampollas fláccidas, dando lugar luego, a extensas áreas de piel carentes de epitelio. Es característica la afectación de mucosas en más del 90% de los casos, incluyendo la mucosa orofaríngea, ocular, genital y anal.6 Finaliza con el período de epitelización que se prolonga entre una y tres semanas, en función de la extensión y la gravedad del cuadro clínico.1
Bastuji-Garin y cols. en 1993 clasificaron a los pacientes en tres grupos según el grado de desprendimiento de la piel. Se denomina SSJ cuando afecta menos del 10% de la superficie corporal, NET cuando afecta más del 30% y síndrome de superposición a los casos intermedios con una superficie erosionada entre el 10 y 30%.5 El paciente presentado tenía más del 30% de la superficie afectada.
El pronóstico de los pacientes puede evaluarse rápidamente al ingreso mediante la aplicación de un sistema de puntuación pronóstico llamado SCORTEN.8 Este permite determinar qué entorno clínico (terapia intensiva/unidad de quemados o sala no especializada) es apropiado para su tratamiento, teniendo en cuenta: edad, frecuencia cardíaca, patología maligna asociada, superficie corporal afectada, nitrógeno ureico en sangre, glucosa y bicarbonato.1,8
El diagnóstico de NET es clínico. Las biopsias cutáneas lo apoyan mostrando: apoptosis generalizada de los queratinocitos y necrosis celular parcheada y confluente en la epidermis, con formación de ampollas subepidérmicas, y un infiltrado mononuclear discreto en la dermis 1
El tratamiento de esta entidad consiste en dos pilares fundamentales, se debe retirar inmediatamente el fármaco responsable y dar tratamiento de sostén nutricional, hidratación parenteral y corrección del desequilibrio electrolítico, además del tratamiento de las infecciones u otras complicaciones intercurrentes.2
No hay terapias sistémicas establecidas tanto para SSJ como NET. Las terapias complementarias que se han utilizado incluyen: corticosteroides sistémicos, inmunoglobulina intravenosa, ciclosporina, plasmaféresis, y anticuerpos monoclonales anti-TNF.3,5
La evidencia sobre el uso de corticosteroides en NET es motivo de debate. Estudios observacionales han demostrado un aumento de las complicaciones y de la mortalidad mientras que otros estudios indican que si se administran de forma precoz durante un período corto de tiempo a dosis moderadas o altas (prednisona 1-2mg/kg durante 3-5 días) pueden asociarse con efectos favorables.1
Los beneficios clínicos observados con ciclosporina podrían derivarse de su mecanismo de acción. Es un agente inmunosupresor dirigido al complejo de calcineurina. Su activación forma un complejo que es un factor de transcripción para citocinas inflamatorias como la interleucina 2 (IL-2). La ciclosporina evita la formación de este complejo produciendo posteriormente un mecanismo de retroalimentación negativa de la IL-2. Esto conduce a una disminución consiguiente en el número de células T CD4 + y CD8 + citotóxicas en la epidermis.3 Varios autores, basados en ello, describieron efectos beneficiosos en casos aislados, y donde se objetivaba detención de la progresión de la enfermedad, con un inicio de la epitelización en 2-5 días tras el comienzo del tratamiento.1
La inmunoglobulina IgG intravenosa inicialmente se propuso como tratamiento de NET en base al concepto de que el ligando Fas es el principal mediador de la apoptosis de los queratinocitos.1 Sin embargo, estudios proponen a la granulisina como el mediador más importante.9
Uno de los principales puntos de discordia ha sido la discrepancia entre el uso de dosis bajas (0.2-0.5g/kg) versus dosis altas (2-3g/kg) de Inmunoglobulina IgG, aunque, se ha afirmado, que son necesarias dosis altas para alcanzar el beneficio de disminuir la mortalidad.4
El inicio de la epitelización es el mejor parámetro clínico para evaluar la eficacia del tratamiento.2
El paciente expuesto recibió consecutivamente inmunoglobulina intravenosa y ciclosporina. Puede inferirse que la mejoría observada podría deberse a la acción individual de ciclosporina como muestran los estudios más actuales (2017)10. O también podría haber sucedido una sinergia de potenciación, definida como una interacción medicamentosa que da como resultado efectos combinados o aditivos con la administración de dos o más fármacos de manera simultánea, y cuyos resultados son mayores a aquellos que se alcanzan si alguno de los medicamentos se administra solo.11
En conclusión, el caso presentado pretende comunicar a la comunidad médica el riesgo de ocurrencia de NET con claritromicina, antibiótico que se usa ampliamente en la práctica clínica, y destacar la importancia del diagnóstico temprano del NET, además de mostrar el potencial beneficio terapéutico de un tratamiento combinado con ciclosporina e inmunoglobulina intravenosa.
