INTRODUCCIÓN
La menopausia, definida como el cese menstrual permanente, es un proceso fisiológico que en el 90 % de las mujeres ocurre 1. entre los 45 y 55 años, con una edad media de 51 años Es debida a la pérdida irreversible de la función ovárica. La edad media de aparición está determinada, principalmente, por factores genéticos, con poca influencia de factores ambientales. El término menopausia precoz describe la aparición de la menopausia antes de los 40 años, y puede ser de origen 1 espontáneo o iatrogénico.
Con insuficiencia ovárica prematura (IOP) se hace referencia a un grupo de condiciones similares que se acompañan de un hipogonadismo hipergonadotrófico y amenorrea u 1 oligomenorrea, antes de los 40 años de edad . Si bien se han usado otros términos para describirla, como “falla ovárica precoz” o “menopausia precoz”, se prefiere IOP ya que da idea de un espectro continuo de insuficiencia, de la variabilidad clínica del cuadro y de su posible reversibilidad, hallándose función residual hasta en el 50% de las mujeres afectadas y embarazos espontáneos en aproximadamente el 5% a 10% de 1,2,3 ellas.
La IOP es una condición que cambia la vida de las mujeres que la padecen, con consecuencias físicas y psicológicas 3 profundas . Su incidencia aproximada es de 1 en 100 entre mujeres menores de 40 años, y de 1 en 1000 entre menores de 30 4 años.
La hormona antimϋlleriana (HAM) fue descripta como un factor de crecimiento producido por los testículos embrionarios para inducir la regresión de los conductos de Mϋller durante la diferenciación sexual masculina. A partir de 1990 fue identificada en mujeres como marcador de reserva ovárica 5 (RO) . De hecho, la HAM es el biomarcador más temprano y más preciso que refleja la caída cuantitativa del capital folicular, por lo que podría ser un marcador bioquímico útil para detectar mujeres propensas a desarrollar una disminución temprana de 6 la RO, o IOP, antes de volverse sintomáticas . El objetivo de esta monografía es describir la IOP y la utilidad de la determinación de HAM en la misma.
Maduración Folicular
La foliculogénesis es el proceso de maduración de un folículo 5 desde su estado primordial, hasta el preovulatorio . Es un proceso continuo, complejo y altamente organizado que 4,7 requiere alrededor de un año para completarse , y que puede dividirse en dos fases: (i) preantral, independiente de las gonadotrofinas, que comprende desde el estadio de folículo primordial al de folículo preantral, y (ii) antral, dependiente de gonadotrofinas, que comprende desde el estadio de folículo 7 antral hasta el de preovulatorio.
Durante la vida fértil de la mujer, un pequeño grupo de folículos primordiales salen de su estado de quiescencia y entran en la fase preantral (este proceso dura unos 300 días), a partir del cual la maduración se hace dependiente de FSH. Durante esta etapa (de aproximadamente 40 a 50 días de duración), los folículos que fueron reclutados irán sufriendo atresia progresiva hasta que quede un único folículo dominante, que será el que 7 ovulará . Cuando el folículo completa su maduración, el ovocito se libera hacia las trompas de Falopio, donde puede ser 4 fecundado y luego implantado en el útero.
HAM y su rol en la fisiología ovárica
La HAM es una glicoproteína homodimérica que pertenece a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), y se expresa en mujeres desde la semana 36 de gestación. Es secretada por las células de la granulosa de los folículos primarios siendo su expresión máxima en los folículos preantrales y antrales pequeños de entre 2 y 8 mm, constituyendo de esta manera un marcador temprano de crecimiento folicular. Tan pronto como estos folículos entran en un estadio dependiente de FSH, con un tamaño de 8 a 10 mm, 5,9,10 cesa la expresión de HAM . La HAM tendría un rol en la regulación intraovárica de la sensibilidad a la FSH y se considera que juega un papel inhibitorio en el reclutamiento folicular, controlando el número de folículos primordiales que entran en crecimiento, y disminuyendo la sensibilidad de los folículos antrales a la FSH, durante la fase de crecimiento 5 dependiente de gonadotrofinas . Su participación en la selección folicular es a través de la reducción de la expresión del CYP19a1, aromatasa inducida por FSH, así como la disminución del promotor II de la aromatasa especifica de ovario, lo que genera una reducción en el estradiol, con la 11 consecuente detención de la maduración folicular.
Etiología De La Iop
La IOP es un desorden heterogéneo y multifactorial cuya etiología no se conoce claramente, y por lo general permanece 12 sin identificar en la mayoría de los casos . Puede ocurrir de forma espontánea o idiopática (90% de los casos), denominándose IOP primaria, o como consecuencia de la ooforectomía, el tratamiento con agentes citotóxicos o radiación, en cuyo caso se denomina IOP secundaria (o 13 iatrogénica) . Las causas pueden clasificarse en aquellas de 1,12,13 origen genético y no genético . Los mecanismos fundamentales que, en principio, podrían llevar a una insuficiencia ovárica pueden clasificarse en tres: pool inicial de folículos primordiales reducido, depleción acelerada de 3 folículos, o disfunción folicular.
Iop De Causa Genética
Los rearreglos del cromosoma X representan la principal causa 1,12 de amenorrea primaria asociada con disgenesia gonadal . Se han descripto defectos que involucran al cromosoma X y loci relacionados con el desarrollo y viabilidad de ovocitos en un 12-14% de las mujeres con IOP, siendo mayor la frecuencia entre aquellas que cargan con historia familiar de IOP, o que 1,3 presentan amenorrea primaria (50%).
Pruebas disponibles
La medición de HAM fue reportada por primera vez en 1990 con el desarrollo de un ELISA con sensibilidad de 0,5 ng/ml, la cual fue mejorando con el desarrollo de nuevos ensayos con sensibilidad entre 0,1 y 0,08 ng/ml ELISA HAM Gen II (Beckman- Coulter, Inc), Ultra-Sensitive HAM/MIS ELISA kit 11 (Ansh Labs, USA) .
Estos equipos fueron comparados con el ELISA HAM Gen II en distintos trabajos, demostrando una buena correlación. Los valores obtenidos con el Ansh Labs Ultra-Sensitive HAM/MIS ELISA fueron sistemáticamente mayores que los obtenidos con el ELISA Gen II o Access, mientras que aquéllos resultados obtenidos con Elecsys fueron sistemáticamente menores que los obtenidos con Access. Esto implica que, si bien los métodos disponibles son válidos para la aplicación clínica, las diferencias en los resultados sugieren ser atribuibles a la 26 calibración .
Actualmente no existe un estándar internacional para HAM, por lo cual resulta imposible unificar las calibraciones entre las distintas plataformas analíticas, y de esta forma, poder establecer valores de corte universales y umbrales de decisión 26, 29 clínica .
desórdenes hipofisarios como amenorrea secundaria o . 5,24,25 hiperprolactinemia En los últimos años se incorporaron al mercado nuevos equipos automatizados: Access HAM assay (Beckman-Coulter Diagnostics, USA), y Elecsys® HAM Immunoassay (Roche 26,28 Diagnostics International Ltd, USA) , presentando un límite de cuantificación de 0,01 ng/ml.
CONCLUSIÓN
La IOP es una condición heterogénea asociada a mayor morbimortalidad cardiovascular y osteoporosis, así como también a dificultades psicosociales y reproductivas, por lo que es necesario un diagnóstico precoz y una atención integral multidisciplinaria con seguimiento a largo plazo. En la mayoría de los casos, la causa que la origina permanece desconocida.
La HAM es considerada el biomarcador más precoz y preciso de la caída cuantitativa de la RO. Por lo tanto, podría tener un significado clínico para detectar mujeres propensas a desarrollar una disminución del capital folicular, o insuficiencia ovárica primaria, antes de presentar síntomas. Esto resulta notable ya que la posibilidad de utilizar marcadores que pudieran predecir el período fértil de una mujer ha ganado importancia en el marco de una sociedad que va atrasando la maternidad. Sin embargo, es imperioso que los organismos competentes desarrollen un estándar internacional para lograr la armonización de los ensayos vigentes y maximizar su utilidad clínica.