INTRODUCCIÓN
La acromegalia se caracteriza por un exceso crónico de hormona somatotropina (GH) e IGF-1, con aumento en la morbimortalidad, de causa fundamentalmente cardiovascular y cerebrovascular1. Es una enfermedad poco frecuente, originada en más del 95% de los casos por un adenoma somatotropo2.
La prevalencia de acromegalia descripta es de 2,8 a 13,7 casos por 100.000 habitantes3,4. Estudios recientes muestran una razón de mortalidad estandarizada (SMR) de 1,16 a 2,145, 6, menor que en décadas previas como consecuencia de las mejoras terapéuticas. En el seguimiento, valores de GH a menos de 1 ng/ml como objetivo control de la enfermedad, se han vinculado con aumento de la sobrevida7, siendo el mejor predictor de sobrevida el nivel de GH, junto con el tiempo de exposición a la misma .
La acromegalia es una enfermedad sistémica que se asocia con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por cáncer. Un estudio epidemiológico, retrospectivo sobre 1512 pacientes con acromegalia halló una mortalidad significativamente más alta en la enfermedad activa, de causa vascular y neoplásica. En el análisis multivariado, los predictores independientes de mortalidad fueron: la edad, el valor de GH e IGF-1 al diagnóstico más elevados, la presencia de enfermedad maligna asociada y el antecedente de radioterapia externa 9.
La exposición prolongada a exceso de GH que induce IGF-1 e IGFBP-3, desregula el ciclo celular de manera impredecible por interferencia en el balance de señales de crecimiento y muerte celular 10,11,12, lo que podría explicar la mayor incidencia de tumores en este grupo de pacientes. Sin embargo, los datos respecto de la incidencia de cáncer y mortalidad en acromegalia son controvertidos 13.
La evidencia más fuerte de la asociación con tumores es la relación de la acromegalia con las neoplasias colorrectales, aunque este mayor riesgo es un tema aun en discusión 14. Adicionalmente, algunas publicaciones muestran que los pacientes acromegálicos presentarían una mayor prevalencia de bocio nodular y un aumento del riesgo de cáncer de tiroides (3,2% versus 0,3% comparado con controles) 15.
El objetivo de este estudio fue describir las características clínicas, bioquímicas e imagenológicas de un grupo de pacientes acromegálicos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) e identificar la existencia de algún factor que condicione una evolución desfavorable del CDT. Asimismo, analizar las características de riesgo de recurrencia (RR) y respuesta en el seguimiento (RtaSg) y comparar la evolución con la de pacientes con CDT no acromegálicos (grupo control).
PACIENTES Y MÉTODOS
Se realizó un análisis retrospectivo multicéntrico de pacientes con diagnóstico de acromegalia y CDT.
Se definió como remisión de acromegalia: valores de IGF-1 1 respecto del límite superior normal (LSN) sin tratamiento médico (TM) y enfermedad controlada con IGF-1 1 LSN bajo TM.
Todos los pacientes presentaron confirmación histológica del
CDT. Se utilizaron los criterios de TNM, estadios según AJCC/TNM Staging System 8va edición y RR inicial, respuesta inicial y al final del seguimiento según la guía de la American Thyroid Association 2015 16.
Se utilizó como grupo control la base de datos de pacientes con CDT de un hospital de referencia. Se realizó un análisis comparativo entre los pacientes de bajo RR inicial acromegálicos con una muestra aleatoria de pacientes no acromegálicos de bajo RR inicial (1:4) del grupo control.
Se utilizó SPSS Statistics 20.0 para el análisis estadístico. Se realizó un análisis descriptivo para resumir las características clínicas de los pacientes. Los resultados se expresaron como media ± DS para las variables de distribución normal y mediana (con rango intercuartilo) para las variables de distribución no normal. Los valores de IGF-1 se expresaron como media ± DS y rango. Las frecuencias se describieron como porcentajes.
RESULTADOS
Se analizaron 16 pacientes con diagnóstico de CDT y acromegalia. El 81,2% (13/16) fueron mujeres. La mediana de edad al diagnóstico de acromegalia fue de 44 años (rango 12-69 años). La mediana de tiempo estimado de retraso diagnóstico de la acromegalia fue 2,5 años (rango 0,5-10 años). La media de IGF-1 basal fue 3,2 ± 1,2 LSN. El tamaño medio del tumor de 16.5 ± 6,0 mm, evidenciándose aracnoidocele en 2 pacientes.
En el 85,7% (12/14) de los pacientes con lesión visible se realizó exéresis quirúrgica. En el seguimiento postquirúrgico, el valor medio de mejor IGF-1 fue de 1,24 ± 0,34 LSN. La mayoría de los pacientes (93,7%) requirieron tratamiento médico. La mediana de tiempo total de tratamiento médico fue de 34,5 meses (rango 5-66) y el 80% de los pacientes (12/15) logró control de enfermedad. Seis pacientes recibieron radioterapia. La mediana de tiempo desde el diagnóstico al control de acromegalia fue de 21 meses (6-132 m). El 25% presentaba antecedentes personales de otra neoplasia (1 cáncer de mama, 3 neoplasias de colon -1 adenocarcinoma recto, 2 adenomas colónicos con displasia de bajo grado) (Tabla 1).
La mediana de edad al diagnóstico del CDT fue 46,5 años (1869). En 93,8% se hizo el diagnóstico por ecografía, sólo el 50% tenían un nódulo tiroideo palpable. Ningún paciente refería antecedentes de irradiación cervical. La mayoría (86,7%) presentaban función tiroidea normal y anticuerpos negativos (75%).
En el momento del diagnóstico del CDT, 62,5% de los pacientes (10/16) presentaban acromegalia activa con valores de IGF-1 de 2.5 ± 1,4 LSN. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de CDT al control de la acromegalia fue 1 año (0,5-7).
La histología fue papilar en todos los casos, el 56,3% variedad clásica y el resto papilar variedad folicular. Sólo en un paciente se halló histología agresiva (células altas). El 40% fue multifocal. El tamaño promedio del foco de mayor tamaño fue 13,7 ± 7,4 mm. En 6/15 (40%) pacientes se realizó linfadenectomía, el 50% (3/6) presentaban metástasis ganglionar. Sólo un paciente presentó metástasis a distancia (nódulos pulmonares subcentimétricos). El 87,5% recibió dosis ablativa bajo hipotiroidismo endógeno. La media de dosis fue 115 ± 64,5 mCi.
La estadificación de los pacientes acromegálicos con CDT, según AJCC/TNM Staging System 8™ edición, y la distribución de los pacientes según riesgo de recurrencia, respuesta inicial y al final del seguimiento según guía ATA 2015 en pacientes con acromegalia y CDT pueden apreciarse en la tabla 2.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar características de los pacientes (edad al diagnóstico del CDT, tiempo desde el diagnóstico del CDT al control de la acromegalia, IGF-1 al momento del diagnóstico del CDT) con el estadio, el RR inicial, la respuesta inicial y la respuesta al final del seguimiento (Tabla 3 a y b).
Al comparar 14 pacientes acromegálicos y 56 controles de bajo RR inicial (relación 1:4), no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución por género, media de edad al diagnóstico de CDT, histología, tamaño tumoral y mediana de tiempo de seguimiento entre ambos grupos (Tabla 4) así como tampoco en la respuesta en el seguimiento (Tabla 5).
DISCUSIÓN
La acromegalia es una enfermedad poco frecuente, pero de alto impacto en la morbi-mortalidad 17). Si no es adecuadamente tratada, conduce inexorablemente a complicaciones serias (18). La mortalidad en la acromegalia se debe a enfermedad cardiovascular (60%), enfermedad respiratoria (25%) o enfermedad maligna (15%) °9). El diagnóstico temprano así como un tratamiento eficaz son claves para disminuir la tasa de complicaciones y aumentar la sobrevida. No obstante, aún hoy existe un retraso diagnóstico significativo (20). Un diagnóstico precoz junto con terapias que logren el control bioquímico se acompañan de un mejor pronóstico, mejor calidad de vida y disminución de las comorbilidades. En un estudio de 324 pacientes con acromegalia evaluados entre 1981 y 2006 se observó que las morbilidades al momento del diagnóstico no cambiaron a lo largo del tiempo, mostrando aún hoy las dificultades en el diagnóstico(21).
Diferentes estudios han hallado una SMR de 1,3 a 3 (5, 7 22-24). Si bien se describe una disminución significativa de la SMR, aún permanece elevada, siendo la exposición a la GH acumulada el factor clave determinante de la mayor morbimortalidad (8). El tratamiento multimodal junto con un manejo cuidadoso de las comorbilidades se ha asociado a una reducción de la mortalidad, tal como se observa en el análisis retrospectivo de 442 pacientes acromegálicos en México con una razón total de mortalidad estandarizada de 0,72 95% de intervalo de confianza -CI-, 0,411,03) 25), con una prevalencia de cáncer de 4,7%, siendo el cáncer la causa más frecuente de muerte. En esta serie la presencia de neoplasia maligna se asoció con la edad y los valores basales de GH mayores a 10 ng/ml, mostrando una asociación entre cáncer y la severidad de la acromegalia.
El IGF-1 es un factor de estímulo en el proceso tumorogénico, ejerciendo in vitro efectos proliferativos; además tiene propiedades proangiogénicas y antiapoptóticas. El eje GH/IGF-1 podría estar ligado al desarrollo de cáncer. La incidencia de cáncer en pacientes con déficit de GH o síndrome de Laron es nula 26). Mujeres sin acromegalia, con cáncer de mama tienen concentraciones séricas de GH e IGF-1 significativamente más altas que las mujeres sin cáncer, y valores de IGF-1 en tercilos superiores se acompañan de mayor riesgo de cáncer de mama que en mujeres menopáusicas 27). Concentraciones séricas de IGF-1 en el quintilo superior del rango de normalidad se asociaron también significativamente a un riesgo mayor de cáncer de próstata, 18 veces más alto en hombres mayores de 60 años de edad 28).
Las dificultades en determinar la incidencia real de cáncer en la acromegalia se basa en la rareza de la enfermedad junto con la dificultad para reclutar grandes series para análisis estadísticos. Si la acromegalia es un factor independiente para el desarrollo de cáncer es una pregunta en discusión. En una serie Argentina de 69 pacientes acromegálicos, el riesgo de adenomas y lesiones neoplásicas avanzadas (LNA) fue mayor en el grupo de acromegalia en comparación con el grupo control, siendo ambos resultados estadísticamente significativos: adenomas OR 2,54 (IC 1,22-5,25) p = 0,005, LNA OR 7,3 (2,4-25), p = 0,00 (29). Diferentes estudios confirman un aumento significativo en la prevalencia de cáncer colorrectal (30). La prevalencia de adenomas colónicos es significativamente más alta que en la población control (P= 0,035) (31). El desarrollo de adenomas colónicos correlaciona significativamente con las niveles séricos de GH (P 0,05) e IGF-1 (P 0,005) (30). Estudios epidemiológicos en sujetos no acromegálicos han demostrado una asociación positiva entre el desarrollo de cáncer colorrectal y valores séricos de IGF-1 en el rango superior de la normalidad (32). En la acromegalia se ha encontrado una razón de probabilidad alta para carcinoma de colon (2,04-4,35) (33, 34), sin aumento de la mortalidad (33), pero con mayor mortalidad por cáncer de colon en relación con altos niveles de GH(35) .
La acromegalia se asocia a un riesgo aumentado de diferentes tumores. Un estudio multicéntrico epidemiológico halló que 6,8% de los pacientes acromegálicos tienen cáncer (3,1% cáncer de mama en las mujeres y 1,2% cáncer de colon (36). Nabarro y colaboradores hallaron 4 veces más riesgo de cáncer de mama en pacientes mujeres con acromegalia (37). Wright y colaboradores describen sobre 194 pacientes, 18% de mortalidad por cáncer, 70% correspondiente a pulmón e intestino (38). Sin embargo, en el estudio de Orme y colaboradores no hubo aumento en la mortalidad por cáncer, exceptuando la mortalidad por cáncer de colon, en comparación con la población sana (35).
No obstante, datos del Registro Alemán de Acromegalia que analizó la razón de incidencia estandarizada (RIE) de cáncer comparada con la población general no halló diferencias. La incidencia de cáncer global fue levemente pero no significativamente más baja en la acromegalia que en la población general (SIR, 0,75; 95% intervalo de confianza, 0,55 a 1,00; P= 0 ,051) (39). Un estudio danés halló un riesgo levemente más alto de cáncer en acromegalia (40).
Las cinco series más grandes que compararon tasas globales de cáncer en acromegalia comparado con la población general, tuvieron resultados contradictorios con mayor RIE en tres de ellas (4143) y menor o igual RIE en las dos restantes (35, 39). Más allá de estas controversias, en presencia de neoplasia y acromegalia activa, esta última debe ser tratada de manera agresiva para lograr el control bioquímico, evitando el potencial efecto proliferativo de IGF-1(14).
La tiroides se modifica en términos funcionales y estructurales en el contexto de la acromegalia. El exceso de GH e IGF-1 se acompaña de crecimiento tiroideo. En estudios experimentales IGF-1 aumenta la proliferación de células tiroideas porcinas y de rata, a la vez que potencia la proliferación de células tiroideas mediadas por TSH (44). La presencia de bocio se describe en 25 a 90% de los pacientes acromegálicos (45), con bocio multinodular en el 65% (46), y con una correlación positiva entre el volumen tiroideo y los niveles de GH e IGF-1 (45). El riesgo de desarrollar nódulos tiroideos aumenta con la duración de la enfermedad. La fisiopatología estaría relacionada con el efecto proliferativo y anti-apoptótico de IGF-1 en los tirocitos y la presencia de receptores de IGF-1 en estas células. En una revisión de diferentes estudios se halló una razón de probabilidad (OR) de 3,6 (95% CI 1,8-7,4) para enfermedad nodular tiroidea comparada a controles sanos o con otras enfermedades hipofisarias 48).
Nuestro estudio constituye una de las series más grandes de pacientes acromegálicos con CDT reportados en la literatura y el primero que compara el comportamiento con un grupo control.
Wolinski y colaboradores hallaron una prevalencia de 4,3% de cáncer de tiroides, mayor que en un grupo control 48). Tirosh y Shimon 15) hallan también una frecuencia mayor de cáncer de tiroides comparado con los controles (3,2% versus 0,3%), siendo principalmente subtipo papilar (43/47 tumores), con baja mortalidad 48). Una serie Argentina describe una prevalencia de cáncer de tiroides de 11% sobre 34 pacientes acromegálicos 49). En resumen, los reportes describen una frecuencia de cáncer de tiroides en acromegalia de 1,2% 50) a 11% 49, 51,52). Es de destacar que en esta última serie se menciona la presencia de otros factores de riesgo ambientales como la deficiencia de iodo y la radiación derivada del accidente nuclear de Chernobyl en la población estudiada, sumado al estudio de nódulos menores de 1cm en caso de presentar características sospechosas de malignidad.
En la serie de Mercado y colaboradores, el cáncer de tiroides fue la neoplasia maligna más frecuente, hallada en un tercio de los pacientes con cáncer, siendo un total de 7 pacientes, 5 de los cuales tuvieron carcinomas papilares clásicos y 2 fallecieron de tumores anaplásicos (uno con acromegalia activa y otro controlada)25).
Gullu y colaboradores 53) encontraron lesiones malignas en 15% de 105 pacientes con acromegalia, siendo el cáncer de tiroides la lesión más frecuente en 4,7%, seguido de cáncer de colon y mama. El cáncer de tiroides fue más frecuente en el género masculino P= 0,046), y valores altos de GH se asociaron con más riesgo de desarrollar cáncer P= 0,046).
Ruchala y colaboradores describen en un metaanálisis 54) sobre 5000 pacientes, 6,3% de cáncer de tiroides, {papilares 86% y foliculares 14%). En un estudio caso-control brasileño sobre 124 acromegálicos se halló un aumento en la prevalencia de cáncer de tiroides comparado con el grupo control, con una razón de probabilidad de 10,21 P= 0,0011, 95% CI 2,17 a 48,01), con 20,1 % de bocio difuso y 54% de bocio nodular. Sobre estos hallazgos los autores propusieron el estudio ecográfico tiroideo de rutina en los pacientes con acromegalia seguido de punción aspirativa con aguja fina cuando sea 55) necesario .
En nuestra serie, los pacientes acromegálicos con CDT presentaron predominantemente un bajo RR inicial, lo que podría vincularse al diagnóstico temprano del CDT sesgo de anticipación) como ocurre en la población general, y con una evolución similar al grupo control.
Adicionalmente, parecería que la estratificación por riesgo de recurrencia es igualmente útil en este grupo de pacientes, demostrando la idéntica evolución inicial y a largo plazo de pacientes con bajo riesgo de recurrencia, lo que demostraría que a pesar de la presencia de un factor de carcinogénesis, esto no se asocia a un peor pronóstico.
CONCLUSIÓN
Estudios recientes describen mayores tasas de neoplasias malignas tiroideas en la acromegalia comparado con estudios previos, que podría vincularse como en la población sana a un sesgo de anticipación en el diagnóstico.
En nuestra población de pacientes con acromegalia no identificamos factores pronósticos que condicionen una evolución desfavorable del CDT.
Al realizar la comparación con el grupo control, se puede concluir que el CDT en pacientes acromegálicos no presentó una evolución más agresiva.