INTRODUCCIÓN

Si bien en la adquisición del pico de masa ósea el 60 % es de origen genético, también está influenciado por múltiples factores, como el estado nutricional, la ingesta de calcio y vitamina D, la actividad física, el nivel de movilidad, la exposición a medicamentos, la inflamación crónica y el desarrollo puberal.1

La OIG representa, dentro de las causas secundarias, una de las más frecuentes. Uno de los efectos adversos de los GC a largo plazo es la disminución de la DMO y/o el aumento de la prevalencia de fracturas por fragilidad y osteoporosis.2-5 La pérdida de masa ósea, con afectación predominantemente del hueso trabecular, varía entre el 10 % y el 40 % dependiendo del sitio examinado, la duración del tratamiento, la enfermedad de base y el GC utilizado, la dosis y el tiempo de exposición.6-8 El riesgo de fractura aumenta rápidamente luego del comienzo del tratamiento con GC, seguido de una fase lenta pero continua, la cual revierte rápidamente al discontinuar el tratamiento.9

Por tal motivo, para disminuir la incidencia de fracturas por fragilidad, se requiere una intervención temprana y medidas específicas para prevenir que ocurran. Una de las estrategias en la prevención es maximizar, dentro de lo posible, el pico de masa ósea con intervenciones dirigidas a ello durante la infancia y la adolescencia, aprovechando esta ventana de oportunidad para disminuir el riesgo de fracturas.

Hay pocos estudios sobre la prevención y el tratamiento de la OIG en pediatría. Por lo tanto, el marco teórico se realizó bajo la metodología de narración descriptiva. Estas recomendaciones fueron realizadas mediante metodología GRADE.

OBJETIVOS

Proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia para la prevención y el tratamiento de la OIG en menores de 18 años que se encuentran en tratamiento con GC durante más de 3 meses.

Destinatarios

Profesionales de la salud involucrados en la atención de pacientes que se encuentran bajo tratamiento con GC.

PREVALENCIA DE OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR GLUCOCORTICOIDES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

La disminución de la masa ósea en niños podría aumentar el riesgo de fracturas en la niñez y, potencialmente, en la adultez como consecuencia de un pico de masa ósea subóptimo.10-15 Otros estudios han mostrado evidencia del desarrollo de FV y de huesos largos con una prevalencia entre el 10 % y el 34 %.16'17

En la última década, estudios observacionales, incluido el estudio canadiense STOPP (Steroid Associated Osteoporosis in the Pediatric Population), han revelado principios clínico-biológicos claves sobre la OIG.18

Compeyrot-Lacassagne y col., estudiaron pacientes con LES y hallaron el 37,5 % de osteopenia y el 20,3 % de osteoporosis. Sin embargo, definieron osteopenia como la presencia de un puntaje Z entre <-1 y >-2,5, y osteoporosis con un puntaje Z <-2,5, por densitometría DXA.15 Otros autores encontraron que un 19 % de los pacientes presentaron FV, con un promedio de 2,9 fracturas por paciente, el 56 % sintomáticas.17

En otro estudio en pacientes con enfermedades reumáticas, hallaron una incidencia del 12,4 % de fracturas a 3 años, siendo más alta en el primer año, y se asoció a un aumento del doble del riesgo de fractura por cada 0,5 mg/kg de aumento en la dosis promedio de GC diario.18

Marstein y col., estudiaron la masa ósea en pacientes estratificados por edad en dos grupos (< 20 y >20 años).19 Demostraron, en el primer grupo, una correlación negativa entre el uso de prednisolona (uso en el seguimiento, mensual y dosis acumulativa) y el puntaje Z de columna lumbar, y con marcadores inflamatorios.

La magnitud del compromiso de la masa ósea depende de varios factores. La disminución densitométrica del puntaje Z en los primeros 6 meses de iniciado el tratamiento con GC es otro elemento predictor del compromiso óseo.18

DIAGNÓSTICO

Osteoporosis en niños y adolescentes

La realización de una densitometría para la evaluación de la DMO por DXA es el método apropiado en niños y adolescentes acorde a ISCD 2019.20

Las regiones consideradas para su evaluación son la columna lumbar posteroanterior (L1-L4) y TBLH.

A diferencia de la población adulta, el diagnóstico de osteoporosis en niños y adolescentes no debe ser realizado únicamente por un valor densitométrico. En esta población, debemos considerar además la presencia de fracturas por fragilidad. Así, el hallazgo de una o más FV por compresión es indicativo de osteoporosis en ausencia de una enfermedad local o trauma de alta energía que pudiera explicarla.

En ausencia de FV, la presencia de dos o más fracturas por fragilidad en huesos largos antes de los 10 años, o tres o más fracturas de huesos largos hasta los 19 años y una DMO con puntaje Z <-2,0 es indicativo de osteoporosis en niños y adolescentes (Tabla 1).

Para la evaluación de la salud ósea en pediatría, debemos integrar la historia clínica y la metodología de estudio, que se puede resumir de la siguiente forma:

• Historia clínica: antropometría, estadio puberal.

• Antecedentes y comorbilidades.

• Otras causas secundarias.

• Evaluación de laboratorio de metabolismo fosfocálcico (Tabla 2).

• Antecedentes de fracturas por fragilidad en huesos largos.

• Radiografía de columna dorsal/lumbar o VFA.

• DMO.

Fracturas vertebrales

Para su evaluación, se recomienda la realización de una radiografía simple de perfil de columna dorsal y lumbar. Las recomendaciones actuales de ISCD 2019 sugieren que la VFA por DXA podría ser un sustituto de la radiografía de columna para el estudio de FV.20 En ambos casos, el método sugerido para la evaluación morfométrica de las vértebras es la clasificación semicuantitativa de Genant.21 En los casos en los cuales hay vértebras que no son técnicamente evaluables por VFA, o hallazgos radiográficos que no son típicos de una FV osteoporótica (sospecha de procesos inflamatorios o malignos destructivos, malformaciones congénitas, desalineaciones u otras), se sugiere realizar otro estudio por imagen como, por ejemplo, la resonancia magnética nuclear.

Tabla 1. Interpretación de la densidad mineral ósea en pediatría OSTEOPOROSIS

Tabla 2. Determinaciones bioquímicas para evaluación del metabolismo fosfocálcico

Seguimiento densitométricoLa realización de la densitometría ósea por DXA se debe realizar con intervalos de 6-12 meses acorde a cada caso. Es importante recordar que, en niños con baja estatura o retraso en el crecimiento, los resultados de la DMO y CMO de columna vertebral y TBLH deben ajustarse para su correcta interpretación, utilizando la puntuación Z de altura.

RECOMENDACIONES PARA PREVENCIÓN YTRATAMIENTO

Metodología

La formulación de las recomendaciones sobre prevención y tratamiento se desarrolló bajo metodología GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) (www.gradeworkinggroup.org) (Material suplementario 1).22

Participación. Estas recomendaciones han sido elaboradas por expertos en representación de tres sociedades científicas de Argentina: AAOMM, SAO y SAR (Material suplementario 2).

Búsqueda de la literatura. Se realizó en MEDLINE/PubMed, Cochrane Library y LILACS desde el comienzo de cada base hasta el 30 de abril de 2021 (Material suplementario 3).

Selección de los estudios. Se utilizó el software Rayyan (https://rayyan-prod.qcri.org/) para el cribado de los resultados de la búsqueda de la literatura. Los artículos seleccionados se vincularon con las preguntas PICO correspondientes (Material suplementario 4).22

Extracción de datos y análisis. La extracción y agrupamiento de los datos para el análisis estadístico se realizó utilizando Review Manager (RevMan) software V.5.4.1.

Reporte de la evidencia. La información se exportó al software GRADEpro GDT (https:// gradepro.org/) para formular las tablas GRADE (Material suplementario 5), para cada pregunta PICO. Dos revisores independientes evaluaron la calidad de la evidencia para cada resultado mediante los criterios de evaluación de calidad GRADE.22

La metodología GRADE diferencia cuatro niveles de calidad de la evidencia (alta, moderada, baja o muy baja). En el caso de una recomendación realizada mediante el consenso de opiniones de expertos en ausencia de evidencia, la recomendación se calificó como de muy baja calidad.

Rigor del desarrollo. Estas recomendaciones han sido desarrolladas bajo la metodología GRADE y cumplen con la lista de verificación de informes AGREE para garantizar la integridad y transparencia de los informes. Una recomendación podría estar a favor o en contra de la intervención propuesta y calificarse como fuerte o condicional.21

Desde la evidencia hasta las recomendaciones. La metodología GRADE especifica que el panel de expertos hace las recomendaciones basadas en el balance entre beneficios y daños, la calidad de la evidencia, y los valores y preferencias de los padres/ pacientes.

Creación de consenso. El panel de votación votó sobre la dirección y la fuerza de la recomendación de cada pregunta PICO. Las recomendaciones requerían un nivel de acuerdo mayor al 70 %.23 En algunos casos, el panel de votación combinó las preguntas PICO en una única recomendación para mayor claridad. Algunas preguntas PICO fueron eliminadas, debido a la evidencia insuficiente para hacer una recomendación formal.

RESULTADOS

La revisión de la literatura identificó 361 artículos, de los cuales solo 12 trabajos científicos cumplieron los criterios de inclusión para análisis (Material suplementario 6). Se elaboraron un total de 7 recomendaciones (Tabla 3) y 6 principios generales (Tabla 4).

RECOMENDACIONES PARA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Recomendación 1. Se recomienda fuertemente calcio y vitamina D sobre placebo en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales, tanto en prevención como en quienes están en tratamiento.

Se recomienda fuertemente la suplementación con calcio y la vitamina D en pacientes bajo terapia con GC, tanto en prevención como en aquellos pacientes que se encuentran en tratamiento por osteoporosis. La recomendación es fuerte, a pesar de la calidad de la evidencia, porque la experiencia clínica y la evidencia indirecta respaldan los beneficios de agregar estas opciones de suplementación.24-26

La deficiencia crónica de calcio resultante de una ingesta inadecuada o una mala absorción intestinal es una causa importante de masa ósea reducida, además de ser importante para el pico de masa ósea.27'28 Los pacientes con una ingesta dietética baja pueden aumentarla consumiendo alimentos ricos en calcio y considerar la suplementación cuando la ingesta es insuficiente (Tabla 5).29

Por otro lado, sabemos que la vitamina D presenta un rol importante en la homeostasis de calcio y la función muscular, entre otras.30 La administración conjunta de calcio y vitamina D es superior a la administración individual de cada uno de ellos.

Este panel recomienda la determinación de vitamina D; es importante conocer los niveles de calcemia y calciuria para poder establecer la mejor forma de administración en cada caso.

Recomendación 2. Se recomienda fuertemente la administración de vitamina D (diaria/semanal o mensual, según cada caso) en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales crónicos, tanto en prevención como en quienes están en tratamiento.

Tabla 3. Recomendaciones para pacientes bajo tratamiento con dosis supra fisiológicas de GC (> 8 mg m2/día de hidrocortisona o equivalente) durante más de 3 meses

* Recomendación realizada sobre la base del consenso de opinión de expertos por ausencia de evidencia; es por ello que se gradúa como de muy baja calidad.

Tabla 4. Principios generales

Tabla 5. Recomendaciones del Instituto de Medicina (IOM) sobre consumo de calcio y vitamina D en pediatría (modificado del Instituto de Medicina)31

La dosis sugerida, dependiendo de la edad y de los niveles de vitamina D del niño o adolescente, es el doble de la dosis requerida para edad y situación fisiológica del paciente según recomendaciones del IOM.31

Para realizar una suplementación adecuada, se debe tener en cuenta la edad de los pacientes, el lugar de residencia, el tipo de nutrición, otros antecedentes clínicos relacionados al metabolismo fosfocálcico y los niveles plasmáticos de vitamina D. El médico deberá diferenciar si el paciente presenta deficiencia o niveles plasmáticos en rango de normalidad, y en función de ello realizar la suplementación correspondiente.32 Como mantenimiento, pueden utilizarse dosis diarias o semanales. Estas dosis son seguras, es decir que la probabilidad de hipercalciuria es baja. En púberes, podrían indicarse dosis mensuales si no presentaran contraindicación para ello.

En pacientes con deficiencia, es útil una nueva determinación de vitamina D. Si las condiciones son estables, se recomienda la determinación anual de vitamina D. La vitamina D3, por su mayor vida media, es preferida.

Esta recomendación surge de la combinación de preguntas PICO ante dosis diarias, semanales y mensuales a diferentes dosis.33

Recomendación 3. Se recomienda la realización de actividad física (acorde a la patología de base) sobre no hacerla en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales.

Las modificaciones del estilo de vida influyen un 20-40 % en la adquisición del pico de masa ósea.27'28 Los cambios en la estructura y la composición del hueso tienen lugar durante la pubertad y hasta los 30 años, por lo tanto, influyen en la resistencia ósea. Es importante comprender aquellos factores que afectan la resistencia ósea en las primeras etapas de la vida porque la baja resistencia ósea se asocia con un riesgo aumentado de fracturas en etapas posteriores de la vida, independientemente de la incidencia de caídas.34’35 El panel de expertos recomienda la actividad física, acorde a cada edad, clínica actual (dolor por fracturas) y patología de base, a pesar de no haber evidencia en la literatura en población pediátrica bajo tratamiento con GC.

Recomendación 4. Se recomienda condicionalmente el alendronato sobre placebo en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales crónicos que presentan diagnóstico de osteoporosis.

No hay trabajos que brinden la evidencia suficiente para utilizar alendronato a fin de prevenir la pérdida de masa ósea en niños bajo tratamiento con GC; sí en pacientes que requieren tratamiento.^36-39 A pesar de esto, en casos de pacientes ya fracturados, se prefieren bisfosfonatos endovenosos por la mayor eficacia en la reparación de la fracturas y mejoría del dolor asociado. En caso de no contar con la posibilidad de bisfosfonatos EV, por costos o por accesibilidad, los bisfosfonatos orales podrían ser una opción. Es por ello que la recomendación es condicional.

Recomendación 5. Se recomienda condicionalmente el risedronato sobre placebo en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales crónicos que presentan diagnóstico de osteoporosis.

Se requieren más investigaciones sobre risedronato en OIG. Un trabajo demostró aumentar la DMO de columna lumbar en pacientes en tratamiento con GC.40 Como se mencionó anteriormente, en pacientes ya fracturados, se prefieren los bisfosfonatos endovenosos; los orales son una opción en casos de no accesibilidad.

Recomendación 6. Se recomienda condicionalmente el pamidronato sobre calcio y vitamina D únicamente en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales crónicos que presentan diagnóstico de osteoporosis.

Pocos datos hay al momento sobre bisfosfonatos y su utilización en pediatría, y más aún sobre bisfosfonatos EV en esta población. Mucha de la experiencia sobre seguridad y eficacia del pamidronato se ha reportado en pacientes con osteogénesis imperfecta. Glorieux y col., reportaron que la masa ósea de pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta aumentó significativamente con pamidronato intravenoso, sin efectos negativos sobre el crecimiento.41 Debido a la baja/moderada calidad de la evidencia de los trabajos publicados, en la población de estudio bajo tratamiento con GC y osteoporosis se recomienda la administración de pamidronato.

Recomendación 7. Se sugiere ácido zoledrónico sobre placebo en niños y adolescentes bajo tratamiento con GC orales crónicos que presentan diagnóstico de osteoporosis.

No hay estudios en pacientes pediátricos con OIG y fracturas sobre tratamiento con ácido zoledrónico. La experiencia en pediatría con ácido zoledrónico se basa fundamentalmente en su utilización en pacientes con osteogénesis imperfecta versus otros bisfosfonatos,44-46 y en estudios retrospectivos,47,48 tanto en niños como en adultos con osteogénesis imperfecta, y demostró reducir fracturas osteoporóticas. Por esta razón, este panel de expertos sugiere la utilización de ácido zoledrónico en pacientes con fracturas.

En la Figura 1 puede observarse el algoritmo en prevención y tratamiento recomendado en población pediátrica.

DISCUSIÓN

Los GC se utilizan en una gran variedad de enfermedades en niños y adolescentes, y varios son los estudios que han demostrado efectos adversos sobre la masa ósea y el crecimiento.49 La OIG es una afección que produce importante alteración en la calidad de vida; el cuadro clínico representa el efecto de la enfermedad de base sumado a los efectos deletéreos directos e indirectos de los GC sobre el esqueleto. Consideramos necesaria la realización de estudios prospectivos controlados para evaluar los resultados de la prevención y el tratamiento osteoactivo en niños y adolescentes que se encuentran bajo tratamiento crónico con GC. La base del tratamiento actual es la prevención del compromiso óseo y asegurar que el paciente logre una ingesta adecuada diaria de calcio, suplementación adecuada de vitamina D y actividad física acorde, todo en el contexto de un adecuado manejo clínico de la condición de base del paciente y un uso racional de los GC. Por otro lado, enfatizamos la importancia del monitoreo sistemático de la salud ósea en esta población a través del uso de técnicas de imagen y controles de laboratorio. Esto último permite detectar y caracterizar precozmente el compromiso óseo e instaurar al mismo tiempo medidas terapéuticas tendientes a subsanarlo.

En casos de osteoporosis establecida, es decir, aquellos pacientes con presencia de fracturas por fragilidad ósea, los bisfosfonatos endovenosos son el fármaco de elección para el tratamiento. Es esencial restringir el uso a largo plazo de GC a la dosis mínima eficaz y de menor duración posible.

CONCLUSIONES

Estas recomendaciones proporcionan orientación para los médicos que deben tomar decisiones en pacientes pediátricos bajo tratamiento con GC.

Agradecimientos

A Rubén Abdala y a Betiana Pérez por su colaboración en búsqueda sistemática de la literatura, y a Natalia Zamora, quien condujo la votación.

Material suplementario disponible en: https://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/ archivosarg/2024/2948_AE_Brunetto_Anexo.pdf