INTRODUCCIÓN

La sepsis se define clínicamente por la presencia de disfunción orgánica, consecuencia de una respuesta inmune no regulada frente a un proceso infeccioso.1,2 La agresión tisular mediada por la tormenta inflamatoria produce daño endotelial, disfunción microvascular y alteración del metabolismo celular, que en ocasiones puede progresar hacia el shock séptico. Esto representa una situación crítica, derivada de un desequilibrio grave entre la oferta y el consumo de oxígeno (O2).3 Clínicamente, el shock se caracteriza por la presencia de compromiso hemodinámico, que puede conducir rápidamente a la falla multiorgánica.4,5 La sepsis y el shock séptico forman parte de un espectro continuo, que, en ausencia de un tratamiento adecuado, se asocia con un aumento notable de la mortalidad.4-7

El ácido láctico, casi completamente disociado en lactato y protones al pH fisiológico de los líquidos orgánicos, ha sido extensamente estudiado en la sepsis y el shock, sobre la base de su rol como marcador bioquímico de perfusión tisular.8-10 La hiperlactatemia, es decir, la elevación del lactato por encima de 2 mmol/L (valor normal 0,3-1,8 mmol/L) se correlacionó con un aumento de la mortalidad en estudios observacionales de pacientes pediátricos con sepsis,11-15 en particular cuando es persistente.16-18 Asimismo, la normalización precoz del lactato demostró disminuir el riego de falla multiorgánica.19 En esta dirección, la última publicación de la guía Surviving Sepsis Campaign (SSC) pediátrica20 incluyó la determinación del lactato (junto con parámetros clínicos y de monitoreo avanzado) para evaluar la respuesta hemodinámica a la terapéutica con fluidos y orientar el tratamiento. Esta recomendación fue replicada recientemente,7 si bien el relleno capilar demostró ser superior que el lactato como objetivo de reanimación.7,21 Asimismo, últimamente se propuso añadir la determinación del lactato al sistema abreviado de puntuación clínica quick Sequential Organ Failure Assessment (qSOFA) para predecir mortalidad en pacientes sépticos.22

Resulta evidente que los niveles circulantes de lactato se encuentran en íntima relación con la sepsis y el shock séptico. Sin embargo, la información disponible en pediatría proviene de estudios observacionales, con diseños disímiles en cuanto a los puntos de corte para definir a la hiperlactatemia (de 2 a 5 mmol/L), el momento de la determinación (al ingreso, en horas 1, 2, 4, 24, etc.), el seguimiento y los resultados; además, fueron llevados a cabo en poblaciones muy heterogéneas.10-19 Por lo tanto, la recomendación elevada por la guía SSC es débil, con evidencia de muy baja calidad que la respalda.7,20

Para interpretar adecuadamente el rol del lactato en un escenario tan complejo como la sepsis, en primer lugar, cabe preguntarse ¿de dónde proviene el lactato? ¿Cuál es su función? ¿Es solo un marcador de hipoxia o se trata de una molécula con otras propiedades biológicas? Y, en segundo lugar, ¿cuál es la utilidad clínica de su determinación? ¿Debe condicionar las medidas de recuperación hemodinámica?

Esta revisión procura orientar la respuesta a estos interrogantes, con base en la evidencia científica que motivó la reinterpretación de las nociones fisiológicas clásicas, responsables de restringir al lactato como un desabrido marcador de hipoxia tisular.

GENERACIÓN DE LACTATO

Conceptos generales y perspectiva clásicaLa glucólisis es la vía inicial del catabolismo de la glucosa y sucede en la mayoría de las células del organismo.23 Es el mecanismo de obtención de energía evolutivamente más antiguo, posiblemente presente en los primeros microorganismos cuando la atmósfera terrestre aún estaba desprovista de O2. Asimismo, es un destacado ejemplo de la unidad del reino biológico; funciona en todos los organismos vivientes, incluso en aquellos filogenéticamente muy distantes, siguiendo exactamente los mismos pasos metabólicos (Figura 1). Lo que varía entre organismos es el destino final del piruvato formado; por ejemplo, en los microorganismos anaerobios el piruvato deriva en la formación de lactato (fermentación láctica), mientras que en las levaduras el producto final es el etanol junto con dióxido de carbono (fermentación alcohólica). Normalmente, durante la glucólisis se obtienen 2 moles de adenosín trifosfato (ATP) por mol de glucosa metabolizado.23,24

En los organismos aerobios, como el ser humano, la glucólisis compone la primera parte del catabolismo de la glucosa. Según el paradigma clásico, provee a las mitocondrias de piruvato, su producto final en condiciones de aerobiosis. En las mitocondrias, el piruvato es descarboxilado en acetilcoenzima A (acetil-CoA) durante la descarboxilación oxidativa (mediada por el complejo piruvato deshidrogenasa) que luego ingresa al ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs) y, tras la transferencia de los electrones obtenidos en la cadena de transporte mitocondrial (fosforilación oxidativa), se alcanza el máximo rédito energético por mol de glucosa (36-38 moles de ATP).23

Figura 1. Vía glucolítica

La regulación de la glucólisis ocurre fundamentalmente por la modulación alostérica de la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1), enzima que cataliza el tercer paso metabólico (Figura 1); el adenosín monofosfato (AMP) y el adenosín difosfato (ADP) estimulan su función, mientras que el ATP, el citrato y la fructosa-2,6-bisfosfato la inhiben. Fisiológicamente, el estímulo p-adrenérgico sobre la bomba Na+/K+ ATPasa se acompaña de la activación de la glucólisis, al proveer de ADP a la PFK-1.23 Asimismo, aumenta la disponibilidad de sustrato gracias a que favorece la glucogenólisis.

Además, la glucólisis representa la fuente principal de energía cuando se compromete significativamente la oxigenación tisular, por ejemplo, durante la hipovolemia grave. En este contexto, una presión intracelular de O2 < 0,5 mmHg (disoxia) limita la fosforilación oxidativa y, consecuentemente, la generación mitocondrial de ATP. Según el paradigma clásico, bajo estas circunstancias el piruvato no es metabolizado en las mitocondrias, sino que se reduce a lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) citoplasmática, que mantiene el equilibrio redox intracelular (simultáneamente se oxida nicotinamida adenina dinucleótido -NADH- a NAD+) (Figura 1) y a su vez justifica el aumento del lactato circulante.23

Desde esta perspectiva, el lactato se presenta exclusivamente como un producto derivado de la hipoxia o la hipoperfusión, con propiedades biológicas potencialmente tóxicas (acidosis láctica, etc.) en contextos fisiopatológicos complejos.

Paradigma actualAunque la glucólisis y su regulación continúan vigentes, el apotegma que asimiló al lactato como un mero indicador de hipoxia, fuertemente arraigado en la comunidad médica, condujo a una serie de interpretaciones confusas que, en ocasiones, motivaron decisiones clínicas no del todo acertadas.25 Si bien su elevación en condiciones de disoxia se encuentra bien establecida,23'25'26 esta situación representa la excepción más que la regla. En efecto, el lactato es siempre el producto final de la glucólisis, independientemente del grado de oxigenación tisular.26 Este concepto comenzó a soslayarse entre mediados y fines del siglo pasado en estudios clásicos de fisiología del ejercicio (el músculo esquelético es un tejido glucolíticamente muy activo), donde se documentó mediante diferentes métodos el eflujo permanente de lactato durante la contracción muscular, en clara ausencia de disoxia (presiones intracelulares de O2 > 2-3 mmHg).27'28 Es más, este lactato podía ser captado por el hígado y el riñón para generar glucosa (gluconeogénesis), o bien ser utilizado por otras fibras musculares y diferentes tejidos como combustible metabólico.29 Más adelante, estudios sobre el metabolismo cerebral presentaron hallazgos similares, que también fueron observados en otros parenquimas;25,30-32 lo que progresivamente condujo a un cambio de paradigma.25’26’33

Los principios bioquímicos que respaldan estos hallazgos estriban sobre los siguientes postulados:

1. La reacción catalizada por la LDH citoplasmática es bidireccional (Figura 2) y exergónica (libera energía libre, por lo que ocurre espontáneamente), y su constante de equilibrio se inclina marcadamente hacia la producción de lactato (1,62 x 1011 M-1).23,26 Esto normalmente mantiene una relación lactato/piruvato ~10/1. Asimismo, su actividad es mucho mayor que la de las enzimas que regulan la glucólisis y genera NAD+, un aceptor de electrones que asegura la continuidad de la vía. Por lo tanto, siempre que la glucólisis esté activa, el piruvato se reducirá a lactato, independientemente del grado de oxigenación tisular.

2. El lactato generado ingresa a las mitocondrias por difusión facilitada a través del trasportador de monocarboxilatos 1 (MCT1).34 En el espacio intermembrana es oxidado a piruvato por la LDH mitocondrial, que forma parte del complejo mitocondrial de oxidación de lactato (mLOC) anclado a la membrana mitocondrial interna35 (Figura 3). El piruvato es luego transportado a la matriz mitocondrial (a través del carrier mitocondrial de piruvato -MPC-) que funciona como un “sumidero” para el piruvato, donde se convierte en acetil-CoA para ingresar al ciclo de los ácidos tricarboxílicos.35 Simultáneamente, la reacción de la LDH mitocondrial genera NADH + H+, cuyos electrones son “lanzados” a la matriz mitocondrial por el trasportador malato-aspartato y glicerol fosfato (Figura 3),26 evento que contribuye con el ciclo de Krebs.

Cabe aclarar que la generación de lactato no es sinónimo de acumulación ni de aumento de sus niveles circulantes. Normalmente, el lactato encuentra un estado estacionario entre el ingreso a las mitocondrias, la salida desde las células y su utilización periférica,36 siempre y cuando la tasa de producción, es decir, la actividad glucolítica se asemeje a la tasa de oxidación mitocondrial (acoplamiento metabólico). En estas condiciones, su concentración plasmática se mantiene dentro del rango normal, con un ritmo de producción en reposo que varía entre 0,9-1,0 mmol/kg/h.37 Si se inhibe la fosforilación oxidativa (disoxia), la tasa de producción de lactato supera la capacidad mitocondrial para oxidar piruvato y NADH, con lo que aumenta el lactato intracelular y su salida a través de la membrana (mediante el MCT4). Aun con adecuado aporte de O2, si se estimula la actividad glucolítica por encima de la capacidad oxidativa mitocondrial (ejercicio de elevada intensidad, estimulación p-adrenérgica sostenida), o si la actividad mitocondrial es inhibida (hipoxia citopática), se produce un desacople metabólico que, en caso de no ser amortiguado, justifica el desarrollo de hiperlactatemia.25,26

Normalmente, las fuentes principales de lactato son el músculo esquelético (25 %), la piel (25 %), el parénquima cerebral (20 %), el tubo digestivo y los hematíes. Es metabolizado fundamentalmente por el hígado (50-60 %) y el riñón (~30 %), vía oxidación y gluconeogénesis, y en menor medida por el miocardio y otros tejidos.36 Durante el ejercicio intenso, en cambio, el músculo esquelético es al mismo tiempo el sitio de máxima producción y consumo (~70 %).38 En la sepsis y el shock séptico, el lactato es la fuente oxidativa principal del miocardio (60-70 %);8 asimismo, su oxidación aumenta en el cerebro y diversos tejidos, donde actúa como un sustrato metabólico adicional.

Figura 2. Reacción catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa

PROPIEDADES BIOLÓGICAS

Como puede apreciarse, el lactato es una molécula ubicua que funciona como un intermediario energético dentro de las células y entre ellas.25'36 Las dos moléculas formadas durante la glucólisis poseen el 93 % de la energía contenida en la glucosa (686 kcal/mol), que es utilizada en la oxidación mitocondrial para obtener el máximo rédito de ATP.

Asimismo, es el precursor cuantitativamente más importante de la gluconeogénesis hepática y renal, lo que disminuye la utilización de glucógeno; además, es una fuente adicional de energía durante el estrés metabólico y funciona como un inhibidor de la lipólisis y un ahorrador de glucosa.25

Por otra parte, es capaz de favorecer su propio metabolismo y eflujo desde las células al estimular la expresión del factor inducible por hipoxia-1a (HIF-1a), un factor de transcripción que, entre otras funciones, estimula el transporte celular de glucosa, las enzimas de la glucólisis, la oxidación de lactato y la expresión del MCT4.25'39'40

EL LACTATO EN LA SEPSIS

¿De dónde proviene?Diversos mecanismos fisiopatológicos justifican el aumento del lactato en la sepsis.2,3 La complejidad que conlleva su metabolismo, sobre todo en pacientes sépticos, suele dificultar la interpretación clínica de la hiperlactatemia.

Figura 3. Generación de lactato, transferencia al espacio intermembrana, oxidación a piruvato, transferencia a la matriz mitocondrial, descarboxilación oxidativa e ingreso en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos

Además de los trastornos de la microcirculación, que pueden comprometer gravemente la perfusión tisular (disoxia),M1 otras circunstancias de índole metabólica pueden elevar el lactato circulante. El estado hiperadrenérgico que caracteriza la sepsis es un estímulo permanente para la glucólisis, la formación de lactato y la obtención aerobia de energía (por el efecto p-adrenérgico sobre la bomba Na+/K+ ATPasa, la glucogenólisis y la glucólisis) (Figura 4); esto implica un cambio adaptativo en el perfil metabólico, que puede superar la capacidad mitocondrial para metabolizar piruvato y, por la ley de acción de masas, aumentar la concentración de lactato (Figura 4).M2-44 En un estudio en adultos, la estimulación de la glucólisis y la generación de lactato tras la infusión de adrenalina mejoró el pronóstico del shock séptico, lo que podría sugerir que este mecanismo implica una respuesta adaptativa.45 Asimismo, durante la sepsis, el 50-60 % del lactato producido es oxidado por diferentes tejidos y hasta el 30 % ingresa en la gluconeogénesis hepática y renal, favoreciendo la síntesis de glucógeno;8 esto refuerza la hipótesis de la adaptación metabólica al estrés.

Por otra parte, las citocinas proinflamatorias, el óxido nítrico y el lipopolisacárido de bacterias gramnegativas pueden generar disfunción mitocondrial e hipoxia citopática durante la sepsis.3 La disfunción del complejo piruvato deshidrogenasa, responsable de la descarboxilación oxidativa del piruvato en acetil-CoA, se asocia con un aumento del lactato circulante.44'46

Este compuesto es capaz de activar la glucogenólisis, la glucólisis y la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa. El consumo de ATP por esta bomba produce ADP, que reactiva la glucólisis y la generación de lactato. La oxidación del lactato a piruvato, su descarboxilación en acetil-CoA y el ingreso al ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) ocurren dentro de la mitocondria. Si la generación de lactato supera la tasa oxidativa mitocondrial, aumenta su concentración intracelular y la salida a través del transportador de monocarboxilatos 4 (MCT4).

Además, la hepatitis isquémica y otros mecanismos que generan disfunción hepática en la sepsis y el shock pueden comprometer el metabolismo del lactato, lo que aumenta sus niveles circulantes.3'44'47

Sobre la base de lo enunciado, se describen cuatro posibles orígenes de la hiperlactatemia en la sepsis:

• Territorios con marcada hipoperfusión, particularmente donde se desarrollan alteraciones graves de la microcirculación (disoxia).

• Estimulación p-adrenérgica sostenida, que activa la tasa glucolítica por encima de la capacidad oxidativa mitocondrial.

• Disfunción mitocondrial por compromiso del complejo piruvato deshidrogenasa, del sistema de transporte de electrones o por alteración de la ultraestructura mitocondrial (hipoxia citopática).

• Compromiso de la metabolización hepática por trastornos multifactoriales del parénquima y la microcirculación.

Técnicamente resulta dificultoso determinar con exactitud los sitios de producción de lactato durante la sepsis; no obstante, el pulmón y el músculo esquelético parecen ser sus fuentes principales,8,25 además de los focos de infección e inflamación.

¿Cuál es la utilidad clínica de su determinación?En la sepsis, la hiperlactatemia es un indicador de gravedad y su persistencia es predictor de mortalidad. Si bien la evidencia que respalda esta aseveración en pediatría es limitada,10-19 en adultos es consistente.48

Siempre que se acompañe de hallazgos clínicos de compromiso hemodinámico, el aumento del lactato debe alertar sobre la presencia de hipoperfusión; en este escenario, el restablecimiento enérgico de la volemia efectiva mejora notablemente el pronóstico.7’20’44 Sin embargo, en ausencia de indicadores clínicos de hipoperfusión, no debería motivar la implementación de medidas de reanimación.7,20 Asimismo, si el lactato persiste elevado tras la recuperación hemodinámica, es decir, luego de la restitución del relleno capilar, los pulsos, la diuresis, el estado de consciencia y la temperatura de la piel, es poco probable que se trate de un marcador de baja perfusión y posiblemente se deba a otra de sus causas (por ejemplo, estimulación p-adrenérgica sostenida). El paradigma de la “hipoperfusión oculta”, que asimiló a la hiperlactatemia aislada como evidencia de baja perfusión tisular, parece ser erróneo y motivó la implementación de medidas innecesarias, que pueden producir toxicidad por reanimación excesiva.44,49,50 Por lo tanto, el restablecimiento de los parámetros clínicos se encuentra por sobre el descenso del lactato en cuanto a los objetivos de recuperación hemodinámica.^7,21,44 Cabe agregar que, para determinar adecuadamente las variaciones del lactato, las determinaciones deberían realizarse cada 1-2 horas.9

Posiblemente, la hiperlactatemia persistente se relacione con la magnitud de la respuesta metabólica al estrés y el grado de compromiso de la homeostasis corporal, lo que condiciona la gravedad del cuadro y su pronóstico.7,8,20 Suscribe a esta hipótesis el hecho de que la normalización precoz del lactato demostró asociarse con mejores resultados.19

El dinamismo de un escenario tan complejo como el de la sepsis puede justificar que varias causas de hiperlactatemia estén presentes en un mismo paciente al mismo tiempo (por ejemplo, disoxia y adaptación metabólica al estrés), y que estas causas varíen con el tratamiento y la evolución. Esto demuestra la complejidad metabólica que encierra el lactato y el desafío clínico de interpretar con acierto sus alcances e implicancias.

CONCLUSIONES

• El lactato es una molécula ubicua, producto final de la glucólisis, que funciona como un intermediario energético dentro de las células y entre ellas.

• Es el principal sustrato gluconeogénico y una fuente adicional de energía durante el estrés metabólico.

• Aumenta cuando se produce un desacople entre su producción, la tasa oxidativa y su metabolización tisular.

• En la sepsis, la hiperlactatemia es un marcador de gravedad y su persistencia aumenta la mortalidad. Cuando se acompaña de indicadores clínicos de compromiso hemodinámico, refuerza la decisión de implementar medidas de reanimación.

• En ausencia de hallazgos clínicos de hipoperfusión, la hiperlactatemia aislada no debería propulsar estrategias de recuperación hemodinámica.