Introducción

La diabetes tipo 2 (DT2) representa un problema de enorme dimensión a nivel mundial tanto por su elevada prevalencia¹ como por su frecuente asociación con elevada morbimortalidad que aumenta el costo de atención de quienes la padecen². Ambas condiciones demuestran la escasa implementación de políticas efectivas de prevención de la enfermedad.

Clásicamente se acepta que la DT2 y la enfermedad cardiovascular asociada tienen un fuerte componente genético, aún no modificable, pero que diversos factores ambientales y epigenéticos facilitan su desarrollo³. Entre las personas genéticamente predispuestas al desarrollo de DT2, la transición de la normoglucemia a la manifestación franca de la enfermedad ocurre a través de una etapa intermedia denominada prediabetes⁴.

Según la Sociedad Americana de Diabetes, la prediabetes incluye tres subcategorías: glucemia de ayunas alterada (GAA) con glucemias entre 100 y 125 mg%, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) con glucemias >140 y <199 mg% dos horas después de la ingesta de 75 g de glucosa, y la combinación de ambas5. La distinción entre ellas es importante dado que el porcentaje de transición anual de prediabetes a diabetes varía significativamente desde la GAA (menor) a la combinación de ambas alteraciones (mayor)6. Complementariamente, la importancia de reconocer el estado de prediabetes como una entidad clínica en sí misma, radica en que su existencia conlleva un aumento del riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares5.

En nuestro medio, el fenotipo del paciente con DT2 se caracteriza por obesidad de tipo centro-abdominal y hábitos alimenticios no saludables que se potencian en un ámbito de bajo nivel educativo e ingreso económico y sedentarismo7. Estos últimos se asocian a alteraciones del perfil de lípidos séricos: en efecto alrededor del 60% de los pacientes con diabetes tiene alteraciones en dicho perfil, hecho que aumenta su riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular8. Sus manifestaciones más frecuentes, el infarto de miocardio y la angina inestable pueden prevenirse mediante la adopción de hábitos saludables.

La dislipemia presente en personas con DT2 se caracteriza por presentar c-HDL bajo, elevación del nivel de triglicéridos y de partículas de c-LDL pequeñas y densas5. Su presencia acelera el proceso de ateroesclerosis macrovascular y su control adecuado la disminuye significativamente9,10. En personas con prediabetes y DT2, las partículas de c-LDL pequeñas y densas están asociadas a insulinorresistencia11. La dislipemia también participaría en la patogenia de la DT2 afectando la acción de la insulina al igual que la masa/función de las células β pancreáticas, fenómeno que comenzaría en la etapa de prediabetes12,13.

La evidencia actual es que, tanto en la diabetes como en la prediabetes, la disfunción de la célula β es el primer defecto demostrable con limitación de su capacidad de compensación en presencia de resistencia a la insulina14. La obesidad, la insulinorresistencia y la prediabetes forman parte del síndrome metabólico, y se acompañan de dislipidemia y aumento de leptina y citoquinas circulantes que disminuyen la sensibilidad tisular a la insulina y promueven la inflamación15,16. Todos estos factores han sido demostrados que influyen negativamente en la masa/ función de la célula β y su supervivencia17.

En función de los resultados descriptos e intentando aportar nuevas evidencias acerca del mecanismo por el cual la dislipemia y sus fracciones contribuyen a la posible transición de prediabetes a DT2, implementamos el presente estudio cuyos objetivos fueron: 1) analizar los valores de las diferentes fracciones de lípidos séricos en personas con glucemia de ayunas alterada (GAA) y 2) establecer la posible asociación de dislipemia con parámetros clínicos y metabólicos en la población estudiada.

Material y métodos

Se reclutaron 302 personas de ambos sexos, mediant enfoque oportunístico, es decir que asistían a los consultorios de Clínica Médica de la Carrera Universitaria de Medicina Interna UNLP, por diversas causas ajenas a los objetivos del presente estudio18. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Nacional de La Plata. Se incluyeron personas de ambos sexos, mayores de 15 años y que aceptaron participar voluntariamente en el estudio mediante firma de un consentimiento informado. Fueron excluidos personas menores de 15 años, en tratamiento con estatinas, fibratos u otros fármacos que pudiesen interferir con el metabolismo de los lípidos durante 6 meses previos al estudio y presencia de eventos cardiovasculares. Igualmente personas con diabetes y aquellas que no aceptaron firmar el consentimiento informado.

Del total de personas reclutadas, 101 pacientes cumplieron con estos requisitos a los que se les realizó una evaluación clínica que incluyó registro del índice de masa corporal (IMC), medición de la circunferencia de cintura (CC) y medición de la tensión arterial.

Para el IMC, se consideraron los siguientes valores: normal 18,5 a 24,9 kg/m2, sobrepeso; 25 a 29,9 kg/m2, obeso ≥30 kg/m2 y obesidad mórbida ≥40 kg/m2. El perímetro abdominal se tomó con cinta métrica semirrígida a la altura del ombligo, con el paciente en decúbito dorsal, considerándose normales valores ≤ de 88 y 102 cm para mujeres y hombres respectivamente19. La tensión arterial se evaluó mediante dos registros efectuados en posición sentada, en condiciones basales, ambiente tranquilo y separado por intervalos de 5 minutos. Para definir valores de corte, tomamos como referencia los descriptos por el ATPIII19 actualizados por la American Heart Association en el 200520. En consecuencia, se consideraron normales valores ≤140/90 mm Hg.

Para todas las determinaciones de laboratorio se tomaron como valores de referencia los indicados en las guías de la ADA5.

Complementariamente, en los pacientes admitidos en el estudio, se registraron sus antecedentes personales, heredofamiliares, hábitos de vida, y la ocurrencia de eventos cardiovasculares previos.

Determinaciones de laboratorio: En muestras de sangre obtenidas luego de un ayuno de 12 hs, se determinaron los valores de triglicéridos y de glucosa por el método GPO y GOD-PAP (glucosa oxidasa peroxidasa 4-aminofenazona (4- AF) con buffer fosfato, respectivamente.

Para el colesterol total, HDL y LDL se utilizó el método CHOD-PAP (Colorimetría oxidasa peroxidasa según trinder (fenol/4-AF)), determinándose el c-HDL mediante separación por desproteinización con ácido fosfotúngstico y el c-LDL mediante precipitación con sulfato de polivinilo disuelto en polietilenglicol. Todas las determinaciones se realizaron con el autoanalizador ALCION 300i (ABBOTT).

El criterio utilizado para identificar GAA fue el de la Sociedad Americana de Diabetes (glucemias entre 100 y 125 mg%), mientras que se consideró diabetes a valores de glucemia ≥126 mg/dl5.

En la mayoría de los participantes se determinó la insulinemia mediante técnica de ELISA (kit de laboratorios Linco (USA) y el índice HOMA-IR que se estimó utilizando la fórmula originalmente descripta por Matthews y colaboradores21.

Tabla 1 Características clínicas de los pacientes. 

Tabla 2 Resultados séricos y HOMA. 

Análisis estadístico: Se utilizaron técnicas de estadística descriptiva para demostrar las características y forma de distribución de las variables registradas en la población estudiada. Para la comparación de las variables se utilizó el Análisis de Varianza (ANOVA), y cuando hubo diferencias para verificar su significación se empleó el test de Tukey. En todos los casos se consideraron significativas aquellas diferencias con un valor de p ≤0,05.

Resultados

Del total de 101 pacientes analizados, 68 (67,32%) presentaban glucemias menores a 100 mg/dl (grupo control) y 33 pacientes (32,67%) glucemias compatibles con el estado de GAA (tabla 1).

Mientras que el porcentaje de mujeres fue comparable en ambos grupos, la edad promedio en el grupo de G>100 mg/dl fue significativamente mayor que en el grupo con glucemias ≤100 mg/dl (p ≤0,05).

Los valores del IMC fueron significativamente mayores en el grupo de G>100 que coincide con el mayor porcentaje en este grupo de personas con sobrepeso u obesidad (tabla 1). Cabe destacar que en ninguno de los dos grupos registramos casos de obesidad mórbida.

También los valores de circunferencia de cintura registrados en el grupo de G>100 fueron significativamente mayores que en el grupo control, coincidiendo con un mayor porcentaje, también significativo, de personas con valores de CC mayor al valor de corte según género (tabla 1). Esto indicaría un cambio importante de la distribución de la grasa corporal con aumento del componente de grasa visceral.

Los valores de presión arterial no se registraron cuantitativamente dejándose solo constancia de “normales o hipertensos” según criterio ATPIII explicado en Material y métodos); en función de estas consideraciones, el porcentaje de personas con valores superiores a los considerados normales fue significativamente mayor (p ≤0,05) en el grupo de G>100 (tabla 1).

Los valores promedio de glucemia al igual que los de HbA1c, insulina y HOMA-IR fueron significativamente mayores en el grupo de personas con G>100 (tabla 2). En este último grupo, los valores de glucemia correspondían a la categoría de GAA alterada según clasificación de la ADA5. Respecto al perfil lipídico, los valores registrados en ambos grupos fueron mayores en el de glucemias >100, excepto para el c-HDL en el que fueron menores. Estas diferencias, sin embargo, solo fueron significativas para el c-HDL y los triglicéridos (tabla 2). Igualmente el porcentaje de personas con valores superiores al valor de corte considerado normal fue significativamente mayor en el grupo de G>100.

Discusión

Nuestros resultados demuestran que personas con GAA presentan aumento de su IMC, de su CC e hipertensión en mayor proporción que aquellas con glucemias de ayuno normales, al igual que valores mayores de HbA1c, insulina, índice HOMA-IR y dislipemia.

El aumento de los valores de insulina en presencia de GAA sugiere que dicho aumento no es suficiente para compensar la insulinorresistencia presente en nuestros participantes; el aumento del IMC, de la CC y del índice HOMA-IR apoya esta presunción.

Cuando se analiza las características del perfil lipídico de personas con DT2, hay acuerdo general sobre el aumento del valor de triglicéridos y del c-LDL asociado a disminución de los correspondientes al c-HDL5,9,11.

En nuestro caso, la dislipemia está caracterizada por una disminución significativa del c-HDL asociado a un aumento significativo de los triglicéridos. Aunque los valores de c-LDL fueron numéricamente mayores en el grupo de GAA, las diferencias no fueron significativas.

La desregulación de los lípidos y lipoproteínas en el estado hiperglucémico se debe en parte a la insulinorresistencia tisular que promueve un aumento compensatorio de los niveles de insulina sérica, asociada a aumento de la gluconeogénesis/glucogenólisis y de la liberación de glucosa hepática asociada a aumento de la lipólisis en el tejido adiposo; este último lleva a una hipertrigliceridemia con disminución de los valores de c-HDL22. Sin embargo, es escasa la bibliografía internacional respecto a si esta dislipemia también está presente en pacientes con prediabetes23. Por otra parte y dada la correlación hallada entre valores altos de HbA1c y de triglicéridos, la primera podría considerarse como predictor de hipertrigliceridemia y consecuentemente de riesgo cardiovascular en personas con DT224.

El aumento de los niveles de triglicéridos resulta del aumento de su producción y/o la disminución del aclaramiento de las lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triglicéridos25, es característica de la dislipidemia de personas con resistencia a la insulina con obesidad visceral o DT226-28. Esta sería probablemente una de las razones por la cual nuestros participantes presentan la hipertrigliceridemia descripta.

Empleando voluntarios jóvenes sanos y la técnica del clamp euglucémico-hiperinsulinémico combinado con calorimetría indirecta, Thiébaud y col. demostraron que la perfusión de triglicéridos de cadena larga indujo una disminución significativa (30%) de la captación total de glucosa corporal condicionada por disminución de su oxidación y de la síntesis de glucógeno, independientemente del nivel de insulina empleado. La infusión de triglicéridos se acompañó de un aumento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres, que según los autores serían los mediadores del efecto inhibidor sobre la utilización de glucosa29.

Desde que Randle propusiera el “ciclo de glucosa-ácidos grasos” para explicar la inhibición de la oxidación de glucosa por los ácidos grasos30, se han descubierto nuevos mecanismos que controlan dicho proceso. Estos nuevos mecanismos que incluyen cambios a nivel citoplásmico y mitocondrial en músculo e hígado de mamíferos y el control alostérico, fosforilación reversible y la expresión de enzimas clave en condiciones normales y fisiopatológica, han sido analizados extensamente por Hue y Taegtmeyer31.

Estudios preclínicos y clínicos caracterizan a la hipertrigliceridemia como un importante factor de riesgo para las enfermedades vasculares isquémicas32,33 e incluso como un riesgo independiente de disfunción de las células β en la obesidad y la DT234.

Como mencionáramos anteriormente, en personas adultas, la prediabetes -en nuestro caso la GAA- se asocia con un aumento del riesgo de desarrollar eventos vasculares que incluyen al infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular responsables de su elevada morbimortalidad35.

En nuestra población muestral, observamos que los pacientes con GAA tienen mayor IMC, de CC, de valores de insulina sérica y HOMA-IR en comparación con sus pares normoglucémicos, situación que podría condicionar futuros eventos vasculares.

Por otra parte e independientemente de los valores de triglicéridos elevados registrados en nuestros pacientes, verificamos valores de c-LDL elevados (aunque no significativamente), y disminución de c-HDL completando el cuadro de dislipemia en el grupo de personas con GAA. Resulta entonces evidente que la dislipemia presente en ellas precede a la manifestación clínica de la DT2. Estos datos concuerdan con los descriptos previamente en la población de personas con prediabetes del PPDBA21. Esta secuencia cronológica en la que la dislipemia precede a la DT2 agregado al efecto deletéreo de la misma sobre la masa/ función de las células B pancreáticas, sugiere que ella es más causa que consecuencia de la transición de GAA a DT212,13,36,37. La presencia del aumento del nivel circulante de diferentes fracciones lipídicas en la etapa de GAA podría ser un marcador de riesgo de DT2 además de su posible rol patogénico en la transición a la DT2. Desde el punto de vista práctico, todo lo expuesto confirma que la prediabetes per se no solo aumenta el riesgo de desarrollar diabetes sino que es un estado patológico que requiere ser diagnosticado precozmente para tratar activamente las alteraciones metabólicas (sobrepeso/obesidad, dislipemia e insulinorresistencia) que llevan a la progresión hacia la DT2 y la ateroesclerosis obliterante.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki38.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.