Introducción
Las estrategias de tratamiento y seguimiento en pacientes con diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se encuentran actualmente adaptadas al riesgo de recurrencia1,2. Los pacientes de bajo riesgo que recibieron ablación con radioyodo tienen una frecuencia de respuesta estructural incompleta que oscila entre el 3 y el 7%3-5. Actualmente, la definición de bajo riesgo expande la población de pacientes de este grupo incluyendo a aquellos con hasta cinco metástasis ganglionares o extensión extratiroidea mínima. En este nuevo grupo, la baja frecuencia de respuesta estructural incompleta en pacientes ablacionados no parece diferir de la observada en los de bajo riesgo previamente definido1,2,6. Por otro lado, la ablación con 131I no demostró reducir la mortalidad ni prolongar la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes de bajo riesgo de recurrencia, aunque probablemente podría facilitar el seguimiento1,2,7.
Para evaluar la eficacia de la ablación en esta población, se compararon las frecuencias de ablación exitosa luego de la administración de 30 vs. 100 mCi 131I en dos estudios prospectivos multicéntricos, randomizados; ambos evidenciaron similar eficacia para ambas dosis, cualquiera hubiera sido la modalidad de preparación (suspensión hormonal o TSH recombinante humana)8,9. La dosis de 30 mCi de 131I se asoció, además, a una menor frecuencia de efectos adversos y a costos de tratamiento más reducidos, por lo que es la recomendada cuando se decide ablacionar a pacientes de bajo riesgo o de riesgo intermedio bajo1.
Sin embargo, la necesidad de efectuar ablación con el objetivo de facilitar la detección temprana de recurrencias fue recientemente cuestionada1,10-12. Cuando los niveles de tiroglobulina (Tg) estimulada o bajo terapia hormonal postquirúrgica en pacientes de bajo riesgo son indetectables o bajos10-12, con ecografías cervicales que no evidencien alteraciones, la probabilidad de recurrencia en pacientes no ablacionados es menor al 2%13.
Se diseñó un estudio prospectivo y multicéntrico, con el objetivo de evaluar en nuestro medio la respuesta inicial excelente y estructural incompleta en pacientes con CDT de bajo riesgo comparando ambas modalidades (ablación vs. no ablación).
postquirúrgica en pacientes de bajo riesgo son indetectables o bajos10-12, con ecografías cervicales que no evidencien alteraciones, la probabilidad de recurrencia en pacientes no ablacionados es menor al 2%13.
Se diseñó un estudio prospectivo y multicéntrico, con el objetivo de evaluar en nuestro medio la respuesta inicial excelente y estructural incompleta en pacientes con CDT de bajo riesgo comparando ambas modalidades (ablación vs. no ablación).
Materiales y métodos
Estudio prospectivo y multicéntrico. Catorce centros participaron del estudio. Se incluyeron pacientes mayores a 17 años, tratados consecutivamente desde junio de 2014 hasta marzo de 2015 con diagnóstico de carcinoma papilar o folicular de tiroides de bajo riesgo de recurrencia según criterios del Consenso Intersocietario Argentino 2014 (CIA)2 (tabla 1). Se excluyeron a los pacientes menores de 17 años, a aquellos con muy bajo riesgo de recurrencia de acuerdo al CIA (microcarcinomas unifocales), a los pacientes que presentaban un riesgo intermedio o alto de recurrencia, y en los que no pudo determinarse la correcta extensión de la cirugía.
La cirugía fue realizada por cirujanos especialistas en cabeza y cuello. En todos los casos se efectuó tiroidectomía total. La linfadenectomía del compartimiento central se realizó cuando hubo evidencia de compromiso ganglionar. La linfadenectomía profiláctica se llevó a cabo o no de acuerdo a la práctica de cada centro. La decisión de efectuar o no la ablación con 131I fue tomada en cada centro de acuerdo a sus conductas habituales. La dosis ablativa de 30 mCi 131I fue administrada luego de suspensión o no inicio de terapia hormonal (para lograr niveles de TSH superiores a 30 mUI/L) o tras la administración de TSH recombinante (Thyrogen®) 1 ampolla de 0,9 mg administrada por vía intramuscular en 2 días consecutivos. La metodología de preparación fue seleccionada según las indicaciones habituales en cada centro. Se indicó dieta con bajo contenido en sal iodada previo a la dosis ablativa. En todos los casos se efectuó rastreo corporal total post dosis ablativa, habitualmente dentro de la primera semana luego de la administración del radioyodo.
Se determinó Tg estimulada junto con anticuerpos antitiroglobulina (aTg). En los pacientes que realizaron suspensión de terapia hormonal, la medición de Tg/aTg se efectuó inmediatamente antes de la ablación; en los que utilizaron TSH recombinante, la determinación se hizo al tercer día, luego de las dos inyecciones de rhTSH. Luego del tratamiento inicial, la dosis de levotiroxina se ajustó para obtener niveles de TSH de entre 0,1 a 0,5 mUI/L. En los pacientes que tuvieron respuesta excelente, el objetivo fue mantener niveles de TSH menores a 2 mUI/L. El seguimiento se efectuó con determinación de Tg y aTg bajo terapia hormonal semestral y ecografía de partes blandas de cuello. Luego de 6 a 18 meses de la ablación, se efectuó evaluación de la respuesta inicial al tratamiento mediante Tg bajo terapia hormonal o Tg estimulada (post suspensión de levotiroxina o administración de rhTSH) y ecografía de cuello. La respuesta inicial al tratamiento en pacientes ablacionados se clasificó en Respuesta: a) Excelente: Tg indetectable bajo terapia hormonal, Tg estimulada <1 ng/ml y ecografía normal; b) Bioquímica incompleta: Tg bajo terapia hormonal >1 ng/ml o estimulada >10 ng/ml, ecografías e imágenes adicionales normales; c) Estructural incompleta: persistencia estructural demostrada (ganglionar, lecho y/o metástasis a distancia) y; d) Indeterminada: Tg indetectable bajo terapia hormonal, Tg estimulada entre 1-10 ng/ml, y/o ecografías o imágenes adicionales mostrando alteraciones inespecíficas1,2.
En pacientes no ablacionados, la respuesta se clasificó de acuerdo a los criterios referidos por Momesso y col.12. Se consideró Respuesta: a) Excelente: Tg no estimulada <0,2 ng/ml, Tg estimulada <2 ng/ml e imágenes negativas; b) Bioquímica incompleta: Tg no estimulada >5 ng/ml, Tg estimulada >10 ng/ml, o niveles de Tg o aTg en ascenso, con imágenes negativas; c) Estructural incompleta: persistencia estructural; y d) Indeterminada: Tg no estimulada entre 0,2-5 ng/ml, Tg estimulada entre 2-10 ng/ml, aTg estables o en descenso, con imágenes negativas.
Los valores de Tg y aTg se midieron con la metodología ultrasensible disponible en cada centro. En cada paciente el seguimiento fue realizado siempre con el mismo ensayo de Tg y aTg. La confidencialidad de los datos de los pacientes se aseguró según los criterios vigentes en cada institución.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresaron como promedio ± desvío estándar y como mediana y rango. Las variables cualitativas se muestran como porcentajes. Se consideraron las frecuencias de respuestas estructurales incompletas y excelentes, comparando los diferentes grupos (ablacionados y no ablacionados). Para evaluar las diferencias en la frecuencia de datos se analizaron tablas de contingencias de dos vías por el test exacto de Fisher o tablas de contingencia 2x2 por el test de Chi-Cuadrado. El análisis estadístico se realizó usando el software SPSS versión 20.0, Inc., Chicago, IL, USA. Un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Características de la población incluida (pacientes ablacionados y no ablacionados)
Los datos demográficos y las características clínicas de los 174 pacientes incluidos en el estudio (grupo ablacionado con radioyodo, n = 87; grupo no ablacionado con radioyodo, n = 87) se pueden observar en la tabla 2. Más del 80% eran mujeres, con una edad promedio de alrededor de 45 años. La mayoría de los pacientes presentaron carcinoma papilar variante clásica y se encontraban en un estadio I del TNM del AJCC. Las características adicionales como presencia de vaciamiento ganglionar, tamaño tumoral, variantes tumorales, presencia de tiroiditis de Hashimoto, multicentricidad y bilateralidad pueden apreciarse en la tabla 2. La comparación entre ambos grupos no mostró diferencias estadísticamente significativas en las características basales, excepto para el procedimiento de muestreo ganglionar al azar, que se efectuó con mayor frecuencia en el grupo de pacientes no ablacionados. Grupo ablacionado con radioyodo: Veintinueve pacientes (32%) fueron ablacionados luego de rhTSH (subgrupo rhTSH) y los restantes, luego de suspensión hormonal (subgrupo hipotiroidismo). Cinco pacientes del subgrupo rhTSH y 3 pacientes del subgrupo hipotiroidismo no presentaron la determinación de Tg al momento de la ablación.
Adicionalmente, 16 pacientes del subgrupo hipotiroidismo se perdieron del seguimiento luego de recibir la dosis ablativa, por lo que se excluyeron para el análisis posterior. Los niveles de Tg medidos al momento de la ablación (al tercer día luego de la primera dosis de rhTSH) y previo a la administración del radioyodo en pacientes preparados luego de suspensión hormonal pueden apreciarse en la tabla 3. En cada caso se especifica la presencia de aTg positivos. Todos los pacientes con aTg positivos del subgrupo rhTSH presentaban Tg indetectables, mientras que 2 individuos del subgrupo hipotiroidismo, a pesar de tener aTg positivos, presentaron Tg detectables de 1,8 y 5,6 ng/ml, respectivamente. La comparación estadística demostró que los pacientes ablacionados tras el estado hipotiroideo presentaron niveles más elevados de Tg al momento de la ablación (p = 0,003). El rastreo corporal total luego de la dosis ablativa en el grupo ablacionado mostró captación en lecho tiroideo en 80 pacientes (90,9%), fue negativo en 5 casos (5,7%), mostró captación en lecho y resto del conducto tirogloso en 1 paciente (1,1%) y evidenció captación cervical lateral izquierda en los 2 pacientes restantes (2,3%).
Respuesta inicial al tratamiento en el grupo de pacientes ablacionados con radioyodo
De los 87 pacientes incluidos, 23 se perdieron para evaluación de la respuesta inicial, por lo tanto, esta respuesta fue evaluada en 64 pacientes. El tipo de respuesta y el tiempo de evaluación de las mismas pueden apreciarse en la tabla 4, fig. 1. Respuesta inicial al tratamiento en el grupo de pacientes no ablacionados con radioyodo
De los 87 pacientes incluidos, 11 pacientes se perdieron para evaluación de la respuesta inicial al tratamiento, por lo tanto, la misma fue evaluada en 76 casos. El tipo de respuesta y el tiempo de evaluación pueden apreciarse en la tabla 5, fig. 1. No hubo diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon las frecuencias de respuestas excelente y estructural incompleta entre los pacientes ablacionados y los no ablacionados, (p = 0,9) (fig. 1).
Discusión
En los últimos años se cuestionó el beneficio de la ablación con yodo radioactivo en pacientes con CDT de bajo riesgo de recurrencia debido a la baja frecuencia de respuesta estructural incompleta y excelente sobrevida en esta población1,9,14-16. Es claro que las publicaciones retrospectivas no han podido demostrar el beneficio de la ablación en relación a estas variables, principalmente en pacientes que recibieron tiroidectomía total como tratamiento inicial14,15. Asimismo, algunas publicaciones recientes también demostraron que cuando los niveles de Tg postquirúrgica estimulada o bajo tratamiento hormonal son indetectables, con aTg negativos, la probabilidad de respuesta estructural incompleta es menor al 1%, datos confirmados con un estudio retrospectivo en una población de pacientes de Argentina11-13.
Nuestra hipótesis en esta investigación fue que, en pacientes de bajo riesgo de recurrencia, la respuesta inicial al tratamiento sería excelente en la mayoría de los casos ablacionados con 30 mCi 131I y que esta respuesta, en pacientes no ablacionados, sería similar. En este estudio prospectivo y multicéntrico, demostramos que la frecuencia de respuesta excelente y estructural incompleta en las dos poblaciones estudiadas no fue estadísticamente diferente.
En relación al rastreo corporal total post-ablación, en el 96,6% de los casos mostró captación en lecho tiroideo (90,9%) o ausencia de captación del radioyodo (5,7%) observándose sólo en el 3,4% captación fuera del lecho (una captación en restos del conducto tirogloso y en 2 casos, captación latero cervical). Ningún paciente mostró captación fuera de cuello, demostrando la baja frecuencia en la que este estudio puede cambiar el riesgo de recurrencia inicial, principalmente en pacientes de bajo riesgo1. Por otro lado, y como ya ha sido publicado previamente, los valores de Tg luego de la suspensión de hormona tiroidea fueron estadísticamente mayores que los observados luego de rhTSH17-20.
En los pacientes de bajo riesgo no ablacionados, observamos que la respuesta inicial fue excelente en la mayoría de los mismos (86,8%) con una frecuencia de respuesta estructural incompleta menor al 2%, datos similares a lo encontrado en publicaciones previas10,11. La prevalencia de respuesta inicial excelente fue aún mayor a la observada por Park y cols.21, quienes en 357 pacientes con CDT, encontraron una respuesta excelente en el 71,7% de los pacientes de bajo riesgo no ablacionados, con 3,6% de respuesta estructural incompleta al final del seguimiento, situación que queda por definir todavía en nuestra cohorte de pacientes21.
Si bien estos datos son preliminares, porque solo contamos con la respuesta inicial al tratamiento, es esperable que los pacientes que presentaron respuestas excelentes continúen su evolución sin evidencia de enfermedad en el seguimiento a largo plazo, como ya ha sido demostrado en varias investigaciones3-6. La evaluación en el seguimiento a largo plazo de la respuesta indeterminada definida por niveles detectables de Tg o aTg mostrará si existe una evolución diferente para pacientes ablacionados o no ablacionados, aunque en ambos grupos es esperable encontrar una respuesta estructural incompleta no superior al 15-20%3,4,12,22,23.
Conclusión
Los pacientes de bajo riesgo correctamente seleccionados, ablacionados o no, presentan una frecuencia de respuesta inicial excelente y estructural incompleta similar. El seguimiento a largo plazo podrá definir si estas respuestas iniciales se mantienen en el tiempo, lo que permitirá reducir la indicación de ablación con radioyodo en pacientes con CDT de bajo riesgo.
Responsabilidades éticas
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.