INTRODUCCIÓN

Las intoxicaciones infantiles son eventos frecuentes, predominando la exposición a fármacos y dentro de éstas, prima la causa accidental, seguida por errores en la medicación y en último lugar las ingestas intencionales (Mintegi Raso et al. 2012). La curiosidad y el hábito de investigar de los niños, principalmente entre el año y los 5 años de edad, sumado a la ausencia de percepción de riesgo, los hace más proclives a investigar y probar todo lo que esté a su alcance.

En estos casos suele estar implicado solo un producto del entorno doméstico, incluyendo fármacos disponibles en el hogar u hogares de familiares o allegados, donde el paciente haya estado. Generalmente, en las intoxicaciones accidentales en niños menores de 5 años, se conoce el agente y la dosis ingerida, así como el momento exacto en que ocurrió, por lo que suelen consultar al centro asistencial rápidamente, estando al momento de la consulta asintomáticos (Mintegi Raso et al. 2012). Globalmente, los fármacos son la clase de agente más frecuentemente implicado en las intoxicaciones pediátricas, llegando en algunas series al 50% del total de las consultas toxicológicas, siendo las Benzodiace-pinas el grupo farmacológico más frecuente, seguido por el grupo conformado por los productos del hogar (Mintegi Raso et al. 2012). Se presenta una serie de 15 pacientes pediátricos asistidos de forma presencial en el Hospital Interzonal de Agudos Especializado en Pediatría “Sor María Ludovica” de la ciudad de La Plata (HSML) a fin de exponer las características y formas de presentación de la reacción paradojal secundaria a la exposición accidental a Clonazepam y Lorazepam en la población analizada.

Los objetivos del trabajo son: 1. Describir las características de la reacción paradojal, secundario a la ingesta accidental de Benzodiazepinas, principalmente Clo-nazepam y Lorazepam en un grupo de pacientes de entre 1 año y 5 años de edad inclusive, 2. Identificar los signos presentes, 3. Describir su evolución clínica y 4. Exponer una breve revisión de la bibliografía acerca de este cuadro.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio analítico, observacional, retrospectivo de corte transversal, a partir de la información de las historias clínicas de pacientes asistidos en forma presencial por el servicio de toxicología del HSML, en el período comprendido entre septiembre de 2020 y agosto de 2021. Las detecciones de metabolitos de benzodiacepinas en orina fueron realizadas por método de inmunoensayo, KIMS, por interacción de micropartículas.

Se incluyeron historias clínicas de pacientes de ambos sexos, entre 1 y 5 años de edad inclusive, asistidos por el servicio de Toxicología, de forma presencial, en el sector de guardia y salas de internación del HSML, entre el 1 septiembre de 2020 y el 31 de agosto de 2021, con ingesta accidental de Benzodiacepinas previo a la consulta, a partir del antecedente de ingesta, referido por familiares, o por detección de sus metabolitos en orina y la presencia de signos compatibles con desinhibición, irritabilidad y excitación psicomotriz.

RESULTADOS

Se evaluaron los datos de un total de 15 historias clínicas de pacientes (Tabla 1), con una edad promedio de 31 meses (rango: 16 a 61 meses), con 87% menores de 48 meses (Figura 1). Todos los pacientes estaban en percentilos de la Sociedad Argentina de Pediatría de peso para edad y sexo, entre 10 y 97.

Tabla 1

Figura 1: Número de pacientes según edad.

En 7 pacientes (47%) existía el antecedente concreto de la ingesta de Clonazepam y en 6 pacientes (40%) no existía el antecedente concreto de la ingesta, pero se identificó la presencia de metabolitos de benzo-diacepinas en screening de sustancias psicoactivas en orina. Dentro de estos últimos, en 1 paciente (7%) se registró, con posterioridad, la ausencia de un comprimido de Clonazepam, sin datos sobre la dosis, en 3 (21%) pacientes existía el antecedente de la ausencia de la medicación en cercanías a los mismos (ausencia de comprimidos en el blister y fragmentos de medicación), no pudiendo precisarse el momento en que fueron ingeridos, pero si estimar la dosis en dos de ellos y en 2 (14%) pacientes no se pudo establecer la fuente de la intoxicación. En 2 pacientes (14%) se identificó el antecedente de ingesta de Lorazepam.

Solo en 8 pacientes (53%) se pudo estimar la dosis de Clonazepam ingerida con valores entre 0,05 mg/kg y 0,2 mg/kg sin diferencias respecto al sexo (Figura 2). En los expuestos a Lorazepam, ambas de sexo femenino, se estimó una dosis de 0,2mg/kg. Respecto a los laboratorios productores de los fármacos, solo en 5 historias (33%) constaba el dato, no pudiendo establecerse dentro de este grupo prevalencia respecto al laboratorio productor.

De los 7 pacientes (47% del total) que presentaron al ingreso, antecedente claro de la ingesta de Clonaze-pam, en 5 pacientes (33%) la latencia entre la ingesta y el arribo al hospital fue de aproximadamente 1 hora y en 2 pacientes (14%) fue de aproximadamente 2 horas. En 5 de estos pacientes el inicio de los síntomas se presentó a los 40 minutos de la ingesta y en los otros 2 pacientes entre 1,5 y 2 horas de la ingesta. Las dos pacientes (14%) que ingirieron Lorazepam, también ingresaron con una latencia entre la ingesta y la consulta de aproximadamente 1 hora.

Figura 2: Dosis de clonazepam identificadas.

En 3 pacientes que no presentaron al momento del ingreso, el antecedente claro de ingesta, la latencia entre la identificación del inicio del cuadro y el arribo al centro asistencial fue de entre 2 y 4 horas.

Motivó la consulta en 6 pacientes (40%) la presencia de irritabilidad, tendencia al sueño o ataxia, asociado en 3 pacientes (20%) pacientes a traumatismo cráneo encefálico leve. El antecedente de ingesta medicamentosa motivó la consulta en 9 pacientes (60%). La ataxia fue el signo más frecuentemente identificado por los cuidadores, previo a su ingreso, referido en 14 pacientes (93%), seguido por irritabilidad en 4 pacientes (27%), inquietud en 3 pacientes (20%) y tendencia al sueño en 2 pacientes (13%).

Todos los pacientes ingresaron con sintomatología presente, motivo por el cual no se les realizó medidas de descontaminación. Se observó un tiempo promedio requerido para el cese del cuadro, desde su inicio, de 7 horas (entre 2 y 11 horas) (Figura 3).

Todos los pacientes fueron observados durante al menos 12 horas. Dentro de los signos hallados durante la observación se destaca la ataxia en 14 pacientes (93%), seguido por ansiedad e irritabilidad en 13 pacientes (86%), gritos en 12 pacientes (80%), presencia de conductas hostiles y agresivas en 11 pacientes (73%), episodios de llanto inconsolable en 10 pacientes (67%), imposibilidad de ser conformados por sus familiares o cuidadores en 9 pacientes (60%), episodios de excitación psicomotriz en 6 pacientes (40%), conductas irracionales en 5 pacientes (33%), movimientos excesivos en 4 pacientes (27%), desinhibición emocional y alucinaciones en 3 pacientes (20%) y aumento de locuacidad en 1 paciente (7%) (Figura 4).

Ninguno de los pacientes tenía antecedentes patológicos de relevancia, antecedentes de reacciones parado-jales previas, ni diagnóstico de enfermedad psiquiátrica o trastorno dentro del espectro autista. Sólo un paciente había recibido medicación, difenhidramina, en dosis acorde a edad y peso, con una latencia mayor de 24 horas.

DISCUSIÓN

Según el Estudio de Consumo de Sustancias Psicoac-tivas realizado por la SEDRONAR en 2017, en nuestro país, entre 2016 y 2017 el 15% de la población de entre 12 y 65 años consumió psicofármacos con o sin prescripción médica (SEDRONAR 2017). Globalmente los fármacos son el tipo de agente más frecuentemente implicado en las intoxicaciones pediátricas, llegando en algunas series al 50% del total de las consultas to-xicológicas. Dentro de éstas, las Benzodiacepinas son el grupo farmacológico más frecuente (Mintegi Raso et al. 2012). La importancia de la alta disponibilidad de Benzodiacepinas en la sociedad se ve reflejada, entre otros aspectos, en la frecuencia de las intoxicaciones por este grupo farmacológico.

Las Benzodiacepinas difunden rápida y pasivamente al sistema nervioso central, su órgano de acción. Se metabolizan en el hígado, por oxidación y conjugación, antes de su eliminación renal. Se dividen según su vida media, potencia, inicio de acción y persistencia de su efecto, siendo, el Midazolam de acción ultracorta (menor de 6 horas) y potencia elevada, el Lora-zepam de vida media intermedia, acción corta (de 6 a 24 horas) y potencia elevada y el Clonazepam de acción prolongada (mayor de 24 horas) y potencia elevada, presentando los tres un inicio de acción rápido, dependiendo esto último también de la vía de ingreso (Mihic et al. 2019).

Las Benzodiacepinas son capaces de incrementar la afinidad del receptor GABAa por el ácido aminobutírico-y (GABA), el principal neurotrans-misor inhibitorio del sistema nervioso central, generando un aumento del ingreso de Cloruros (Cl-) a las neuronas produciendo de esta manera una hiperpo-larización de su membrana (Mihic et al. 2007). Las Benzodiacepinas se unen de forma no selectiva a los receptores de Benzodiacepinas denominados w1, presentes en la subunidad a1 de los receptores inotrópi-cos GABAa con probable inferencia en la ansiedad, el sueño y la amnesia, y los receptores w2 predominantes en el hipocampo, el cuerpo estriado y la médula espinal, probablemente relacionados con la relajación muscular, la cognición y la memoria (Lee et al. 2011). Las muertes resultantes de la ingesta única de Benzo-diacepinas son poco frecuentes y en su mayoría son secundarias a su combinación con otros fármacos sedativo-hipnóticos o al consumo asociado al alcohol (Lee et al. 2019). El tratamiento de la intoxicación se basa en medidas de sostén. El Flumazenil es un análogo de Benzodiacepinas, actuando como antagonista competitivo en el receptor de las mismas, sin causar cambios funcionales, impidiendo que un agonista o agonista inverso acceda al receptor, por lo que se utiliza como antídoto, teniendo indicaciones terapéuticas puntuales (Lee et al. 2011).

La reacción paradojal o síndrome paradojal, secundario a la exposición a Benzodiacepinas se caracteriza por la presencia de signosintomatología contraria a los efectos sedativos hipnóticos esperados, como inquietud, aumento de la ansiedad, hostilidad y alteraciones de la conducta, entre otros. Este cuadro es más frecuente e intenso en ancianos, niños y pacientes con trastornos de impulsividad. Las Benzodiacepinas más frecuentemente descriptas asociadas con la reacción paradojal son las Triazolobenzodiazepinas, como Alprazolam y Triazolam, que poseen alta liposolubi-lidad y fuerte adherencia al receptor (^{Gutierrez et al. 2001}).

No se hallaron trabajos científicos respecto a características o prevalencia de este síndrome en contexto de ingestas accidentales de Clonazepam o Lorazepam en pacientes pediátricos, prevaleciendo los trabajos acerca de la exposición a Benzodiacepinas como Mi-dazolam en contexto anestésico para procedimientos, por lo que se han incluido trabajos de este fármaco. El Midazolam presenta, respecto al Lorazepam y al Clo-nazepam, efectos cualitativamente semejantes, pero con diferencias cuantitativas en sus aspectos farma-codinámicos y farmacocinéticos, lo que determina su potencia elevada e inicio de acción y finalización más breves.

En base a trabajos de pacientes expuestos a Mida-zolam para la realización de Video Endoscopías Digestivas Altas (VEDA), la prevalencia de la Reacción Paradojal ha sido reportada entre 1,4 a 2,3% (Voepel-Lewis et al. 2007). Se ha considerado un cuadro de baja incidencia e idiosincrático, en base a disparidad entre la dosis y la probabilidad de su aparición observada en series y reportes de casos (Gutiérrez et al. 2001). Si bien el síndrome se describe como un cuadro de desinhibición emocional, no hay unanimidad en los criterios diagnósticos. En niños se ha descrito irritabilidad, agitación, desorientación, llanto inconsolable, desconocimiento e imposibilidad de lograr confort con sus familiares, alucinaciones, movimientos excesivos y hostilidad, con tiempos de latencia, en contexto del uso de Midazolam en VEDA, de 17 minutos en promedio (entre 3 y 31 minutos) y una duración sin tratamiento de 4 horas, con presentación diferida de baja frecuencia (Massanari et al. 1997).

Se describen como factores de riesgo para presentar reacción paradojal con mayor prevalencia e intensidad: primera infancia, ancianos, pacientes con bajo control de impulsos y pacientes con patologías dentro del espectro autista (Gutiérrez et al. 2001; ^{Kendrick et al. 2018}). Reportes en contexto de administración de Midazolam, indican aumento de la frecuencia con dosis elevadas (0,75 a 1mg/kg), respecto a los pacientes tratados con dosis menores (0,05-0,5 mg/kg) (Voepel-Lewis et al. 2007).

Si bien los efectos por los cuales pueden generar fenómeno de desinhibición no han sido del todo clarificados, una hipótesis postula un mecanismo colinérgico central, en función de la reversión del cuadro tras la administración de fisostigmina. Otra hipótesis postula que las Benzodiacepinas ejercen su efecto por medio del aumento del tono Gabaérgico, el principal neurotransmisor en el sistema límbico, tálamo e hi-potálamo y una tercera hipótesis, plantea un probable desbalance de serotonina (Gutiérrez et al. 2001; Voepel-Lewis et al. 2007).

Si bien el rol del Flumazenil no ha sido bien definido, reportes de casos en bibliografía endoscópica, anestésica y odontológica describen tratamientos exitosos, con este fármaco, para la reacción paradojal por Midazolam endovenoso, con reducción del tiempo requerido para el cese del cuadro (Tae et al. 2014; Jackson et al. 2015). No todas las reacciones parado-jales requieren tratamiento, la mayoría limita de forma espontánea. La reacción paradojal iatrogénica se describe con frecuencia, con requerimientos de intervenciones farmacológicas para su control (Jackson et al. 2015). El Flumazenil ha sido efectivo en series de pacientes con reacción paradojal secundario a Benzodiacepinas, en contexto de sedación para procedimientos endoscópicos altos, con el objetivo de revertir la agitación y la reacción paradojal en niños sin alterar la sedación, a una dosis de 0,005 a 0,01 mg/ kg (Voepel-Lewis et al. 2007). Se describe el fracaso del uso de Midazolam endovenoso y la efectividad del uso de Ketamina a una dosis de 0,5 mg/kg para el tratamiento de la reacción paradojal por Midazolam endovenoso (Jackson et al. 2015).

Dentro de las consultas toxicológicas asistidas en forma presencial en el servicio de guardia del HSML, en el período septiembre 2020 - agosto 2021, identificamos, coincidiendo con la bibliografía, una alta prevalencia de consultas por ingesta de fármacos y dentro de éstos, predominio de Benzodiacepinas, llegando en nuestro hospital a representar un 36% y un 12%, respectivamente. Identificamos dentro de estos casos, como motivos de consulta más frecuentes, la ingesta del fármaco, seguido por la presencia de ataxia, traumatismo de cráneo leve, inquietud e irritabilidad. En este contexto las consultas por reacción paradojal representaron un 31% de las consultas presenciales por Benzodiacepinas. El tiempo de latencia para la consulta observado, coincidiendo con la bibliografía fue de aproximadamente una hora para la mayoría de los pacientes con antecedente claro de ingesta farmacológica y en 3 paciente que no presentaban el antecedente de ingesta a su ingreso, entre 2 y 4 horas desde el inicio del cuadro.

En esta serie todos los pacientes ingresaron con sig-nosintomatogía, con una latencia entre la ingesta y el inicio del cuadro de entre 40 minutos y una hora, por lo que no se realizaron medidas de descontaminación.

Los signos identificados durante la observación de los pacientes que presentaron reacción paradojal fueron con mayor frecuencia la ataxia, seguido por ansiedad, irritabilidad, gritos, hostilidad y conductas agresivas, llanto inconsolable, incapacidad de contención por familiares o cuidadores, conductas irracionales y excitación psicomotriz, siendo la desinhibición emocional, las alucinaciones y el aumento de locuacidad signos poco observados.

Respecto a la evolución, todos los pacientes resolvieron entre las 2 y las 11 horas de iniciado el cuadro. Todos presentaron dosis por kilo de peso por encima de las dosis terapéuticas sugeridas. Los pacientes con ingesta de Clonazepam presentaron dosis entre 0,05 a 0,2 mg/kg, con dosis de referencia de 0,01 a 0,03 mg/kg/dosis, mientras que aquellos con ingesta de Lorazepam presentaron dosis, tras ingesta única, de entre 0,2 y 0,25 mg/kg, con dosis de referencia de 0,05 mg/kg/dosis, con máximo diario de 0,2 mg/kg/ día (Garrahan 2021). Ningún paciente de esta serie requirió medicación para la resolución del cuadro.

Se remarca la importancia de la probabilidad de falsos negativos para Clonazepam en algunos screening de sustancias psicoactivas en orina por método de inmunoensayo. Esto depende de las características y especificaciones de cada método, en base a la necesidad de altas concentraciones en orina de su meta-bolito 7-Aminoclonazepam respecto a metabolitos de otras Benzodiacepinas, para poder ser detectado, por lo que un resultado negativo en orina no descarta la exposición a este fármaco (UNODC 2007).

CONCLUSIÓN

Se destaca la importancia del reconocimiento de la reacción paradojal a las Benzodiacepinas, particularmente fuera del contexto de sedación consciente para la realización procedimientos y principalmente asociada Clonazepam o Lorazepam en ingestas accidentales en población pediátrica, debido a la alta disponibilidad de estos fármacos. El reconocimiento de las características de este cuadro permite un adecuado abordaje y seguimiento del paciente, evitando la realización de estudios complementarios invasivos y la aplicación de tratamientos farmacológicos innecesarios. Esperamos este trabajo siente las bases para trabajos de mayor envergadura.

CONFLICTOS DE INTERESES

Los autores declaran que no poseen conflictos de intereses o relaciones personales que hayan podido influenciar lo enunciado en este trabajo.