Introducción
El neuroblastoma olfatorio (NBO) es un tumor maligno poco frecuente de la cavidad nasal superior, también llamado estesioneuroblastoma, estesioneuroepitelioma, estesioneurocitoma o tumor de la placoda olfatoria.1 Fue descrito por primera vez por Berger y colaboradores2 en 1924, y el término más aceptado actualmente es “neuroblastoma olfatorio”.3,4
El origen exacto de este tumor, así como la ubicación y tipo de célula, están en debate.5 Los sitios anatómicos de origen propuestos incluyen el órgano de Jacobson (órgano vomeronasal), el ganglio esfenopalatino, la placoda olfatoria ectodérmica, el ganglio de Loci, los ganglios simpáticos de la mucosa nasal y la mucosa nasal en sí. Sin embargo, el origen más probable del NBO es en las células neurales basales de la mucosa olfatoria.5,6,7 Eso está respaldado por el hecho de que los filamentos neurales están presentes en las células tumorales, como demostró Trojanowaski y colaboradores8 en 1982, y por el análisis molecular, como demostró Carney y colaboradores9 en 1995, al expresar el gen Drosophila acaetscute (hASH1), involucrado en el desarrollo neuronal olfativo inmaduro.5,6,10
Este tumor constituye aproximadamente entre el 2%-3% de todas las neoplasias intranasales.11 Afecta por igual a ambos sexos. Puede presentarse en todas las edades y, aunque se creía que esos tumores presentaban una distribución de edad bimodal con un pico en la segunda y otro en la sexta década de vida, algunos estudios recientes apoyan una distribución uniforme en todas las edades, con pico en la quinta y la sexta décadas.3,4,6,12,13
La inespecificidad de los síntomas y la agresividad local del tumor, favorecen el desarrollo de enfermedad localmente avanzada con diseminación por vía submucosa a los senos paranasales y a la fosa craneal anterior, a través de la placa cribiforme en un gran número de pacientes.14,15,16 La enfermedad metastásica afecta entre el 17 y el 48% de los pacientes.17 Los ganglios linfáticos cervicales son los sitios más frecuentes de metástasis, con una incidencia que varía entre el 20 y el 30%, seguidos de pulmón, hueso y, rara vez, de hígado, mediastino, glándula suprarrenal, ovario, bazo o parótida o incluso mama.12,18,19,20,21,22,23,24
Las pruebas de imagen juegan un papel importante en su diagnóstico y en la planificación quirúrgica, por lo que es imprescindible que los radiólogos conozcan sus hallazgos en las diferentes pruebas de imagen y las clasificaciones que ayudarán a elegir el tratamiento más adecuado para cada tumor.
Histología e inmunohistoquímica
Histológicamente, el NBO está formado por células pequeñas, redondas, de color azul, un poco más grandes que los linfocitos maduros. Esas células tienen núcleos con forma de redonda a ovalada, con escaso citoplasma y cromatina bien definida. Además, presentan capas de células malignas organizadas en lóbulos a través de septos fibrosos vasculares delgados, rosetas neurales verdaderas (tipo Flexner - Wintersteiner) y pseudorosetas (Tipo Homer Wright).23
El diagnóstico diferencial del NBO incluye todas las neoplasias de células azules pequeñas que surgen en el tracto sinonasal. Ellas incluyen neoplasias epiteliales como el carcinoma sinonasal indiferenciado, el carcinoma neuroendocrino sinonasal, el carcinoma escamoso y el melanoma; neoplasias no epiteliales como el rabdomiosarcoma, tumores linfoproliferativos y lesiones benignas como el papiloma invertido y el schwanoma.25
El diagnóstico diferencial es posible, especialmente en los casos de alto grado, solo por técnicas de inmunohistoquímica.26 Las células tumorales del NBO expresan marcadores neuronales como la sinaptofisina, la cromogranina o la enolasa específica de la neurona, así como la calretinina, que los diferencian de otros tipos de tumores de células azules redondas pequeñas.27,28
Las células de la periferia de los lóbulos son muy reactivas para la proteína S100. Las citoqueratinas suelen ser negativas, aunque en algunos casos aislados se puede observar una expresión irregular.29
Clasificación histológica
El sistema de clasificación histológica de Hyams y colaboradores30 (►Tabla 1) se desarrolló en 1988, como una herramienta importante para determinar el pronóstico, tanto de recurrencia como de supervivencia.30,31 Los criterios subyacentes a esa clasificación son la actividad mitótica, la conservación de la arquitectura nativa, las características de la matriz, el polimorfismo nuclear, la existencia de rosetas y la necrosis tumoral.32 Ese sistema de clasificación estratifica los tumores en cuatro grupos que van desde bien diferenciado (grado I) hasta el menos diferenciado (grado IV). Es un sistema subjetivo complejo y, a veces, la separación definitiva entre los grados es difícil. Por ello, ha habido una tendencia a agrupar esas categorías en bajo grado, que abarca los grados I y II, y alto grado, que implica los grados III y IV, para proporcionar una descripción más fácil de esos tumores en correlación con el pronóstico.33 Existe una creciente evidencia en la literatura de que esa clasificación puede usarse como un indicador de pronóstico. Se encontró que los tumores de alto grado en la clasificación de Hyams están asociados con una enfermedad locorregional más agresiva y un peor resultado de supervivencia en comparación con los tumores de bajo grado.4,34,35 Además, la clasificación de Hyams puede añadir un valor para guiar la selección del tratamiento adyuvante.34
GRADO | Preservación de la arquitectura lobular | Índice mitótico | Polimorfismo nuclear | Matriz fibrilar | Rosetas | Necrosis |
---|---|---|---|---|---|---|
I | + | Ninguno | Ninguno | Prominente | Rosetas HW | No |
II | + | Bajo | Moderado | Presente | Rosetas HW | No |
III | +/- | Moderado | Prominente | Presente | Pseudorosetas FW | Raro |
IV | +/- | Alto | Marcado | Ausente | Ninguna | Frecuente |
Clínica
Los síntomas más comunes de presentación son la obstrucción nasal seguida de la epistaxis recurrente. Otros síntomas incluyen dolor de cabeza, dolor facial, hiposmia y rinorrea.36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 Ocasionalmente, se presenta como una masa nasal asintomática que se descubre accidentalmente.45 La enfermedad más avanzada se presenta con síntomas de extensión local más allá de la nariz y senos paranasales, como epífora, diplopía, proptosis y disminución de la agudeza visual.36,43,44,45 De manera poco frecuente, se pueden encontrar síntomas de afectación intracraneal, como síntomas del lóbulo frontal y convulsiones.38,45 En raras ocasiones, se han notificado síntomas paraneoplásicos debidos a la secreción de hormona ectópica, incluidos el síndrome de Cushing y la hiponatremia secundaria a la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y antidiurética (ADH) respectivamente.45,46,47,48 Localmente, la enfermedad avanzada puede presentar signos de invasión y destrucción de las estructuras vecinas, como la órbita, el cerebro, los tejidos blandos faciales y la piel.3,6,38
Debido a la no especificidad de los síntomas tempranos, el diagnóstico generalmente se retrasa, con un tiempo promedio de 6 a 12 meses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico.3,6,19,38,49
Diagnóstico por imagen
Las imágenes son muy importantes en el diagnóstico y la estadificación del NBO. Generalmente se requiere una combinación de tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) para evaluar de manera óptima la extensión del tumor.38,49 Ambas pruebas permiten diagnosticar, definir la extensión del tumor, la estadificación y el abordaje quirúrgico, monitorizar y evaluar la respuesta al tratamiento.
La TC de corte fino (espesor de corte de 1 mm) con reconstrucciones en plano coronal y sagital, es la mejor prueba de imagen inicial para el estudio del NBO. En la TC, aparece como una masa homogénea de tejido blando en la bóveda nasal con realce moderado y uniforme (►Figs.1y2). Se pueden encontrar calcificaciones punteadas dispersas (►Figs.2,3,4,5a,6).50 El valor principal de la TC es una mejor definición de la afectación ósea en comparación con la RM. La TC ayuda a evaluar la erosión ósea de la placa cribiforme, la fóvea etmoidal y la lámina papirácea (►Figs.1,2,3,4,5a,8). Sin embargo, la remodelación ósea sin erosión puede presentarse en algunos casos debido a su patrón de crecimiento indolente.3,35,49 Los estudios de TC generalmente revelan un patrón lítico y muy raramente hiperostosis dominante que simula displasia fibrosa.51 La TC también es útil para evaluar la presencia de metástasis regionales en cuello y a distancia.52,53
La RM es la prueba de imagen de elección para evaluar los detalles de la extensión y la estadificación locorregional del tumor. La RM es superior a la TC para determinar el grado de afectación del tejido blando (►Fig. 9) con una mejor evaluación de la afectación intracraneal (►Figs.10,11,12,13,14), orbital (►Figs.14y15), de la base del cráneo y la invasión perineural.53,54 La RM tiene un valor añadido para distinguir la afectación dural de la del parénquima cerebral (►Fig. 12).55 En la RM, el NBO aparece hipointenso respecto a la sustancia gris en imágenes ponderadas en T1 y de isointenso a hiperintenso en las imágenes ponderadas en T2 (►Figs.10,11,12,13,14,15).56 Muestra un realce homogéneo, excepto en áreas con hemorragia o necrosis. Además, permite diferenciar las secreciones retenidas del tumor, al ser estas hiperintensas ponderadas en T2.53,55 Los hallazgos de imágenes clásicos incluyen una masa “en forma de mancuerna” que se extiende a través de la placa cribiforme (►Fig. 12), con la parte estrecha a nivel de la placa. Los quistes tumorales periféricos (►Figs.5b,12,14,16) y las calcificaciones moteadas son bastante característicos de NBO.1
Las secuencias de RM con saturación de la grasa ayudan a diferenciar el tumor de la grasa orbital y los músculos. Un margen suave de la interfaz tumor-grasa sugiere que la lesión está contenida en la fascia periorbital (►Fig. 15), mientras que un margen irregular favorece la invasión franca de la órbita.35,49,57 Sin embargo, el diagnóstico definitivo de invasión de la duramadre y los tejidos periorbitarios solo es posible en la cirugía.49
La obtención de imágenes del cuello en pacientes con NBO es crucial porque las metástasis en ganglios linfáticos del cuello, se presentan en el 5% de los pacientes.33 Además, se ha estimado que más del 23% de los pacientes pueden desarrollar metástasis en los ganglios linfáticos cervicales.20 Howell y colaboradores52 describieron un patrón predecible de metástasis a los ganglios linfáticos cervicales, que típicamente involucra a los ganglios del nivel II (93%), con una afectación frecuente del nivel I (57%), nivel III (50%) y los ganglios retrofaríngeos (43%).
Una de las localizaciones más frecuentes de metástasis a distancia es el hueso, siendo la columna vertebral la ubicación más común (86%).58 Se han descrito casos de metástasis óseas asintomáticas y, por lo tanto, se debe incluir una gammagrafía ósea en el diagnóstico.33
La evaluación del tumor recurrente debe incluir tanto TC como RM. Las características de imagen del tumor recurrente no difieren de su apariencia en la presentación inicial. Se ha sugerido el siguiente protocolo de seguimiento para detectar precozmente las recurrencias: RM con contraste 2-4 meses después de completar todo el tratamiento. Posteriormente, se repite cada 4-6 meses durante 5 años, y pasado ese tiempo, se realiza anualmente durante la vida del paciente.59 El protocolo de RM utilizado en nuestro servicio consiste en la realización de secuencias ponderadas en T1, T2 y T1 con supresión grasa sin y con contraste para el estudio a nivel nasosinusal y secuencias ponderadas en T1, T2, FLAIR, DW-EPI y T1 con contraste para el estudio encefálico. Además, se debe hacer una radiografía de tórax anual para excluir la presencia de metástasis.59
Clasificación/Estadificación por imagen
Se han propuesto varios sistemas de estadificación para el NBO, pero ningún sistema único es aceptado universalmente.
El primero en proponer una clasificación fue Kadish. En esa clasificación, se dividían los tumores en tres categorías según su extensión: Grupo A, el tumor está limitado a la cavidad nasal; Grupo B, se extiende a senos paranasales; Grupo C, se extiende más allá de senos paranasales.18
Esa clasificación fue modificada en 1993 por Morita y colaboradores,60 quienes añadieron la etapa D para la diseminación a los ganglios linfáticos de la región cervical y las metástasis a distancia (►Tabla 2).19,61 Algunos estudios han descrito que la clasificación de Kadish modificada puede ser un predictor útil en la supervivencia.12,49 El estudio de Jethanamest y colaboradores12 encontró que en esa clasificación, la afectación de los ganglios linfáticos y la edad en el momento del diagnóstico, eran factores pronósticos. Sin embargo, la rareza de la enfermedad dificulta la validación de los sistemas de estadificación, y el valor pronóstico de esa clasificación no ha sido confirmado en otros estudios como el de Konuthula y coraboradores.62
ESTADIO | DESCRIPCIÓN |
---|---|
A | Tumor limitado a la cavidad nasal |
B | Tumor se extiende a senos paranasales |
C | Tumor se extiende más allá de senos paranasales, incluyendo placa cribiforme, base del cráneo, cavidad intracraneal y orbita |
D | Tumor con diseminación a los ganglios linfáticos de la región cervical y/o metástasis a distancia |
En 1990, Biller y colaboradores61 proponen otra clasificación (►Tabla 3), en la que T1 indica que el tumor afecta a la cavidad nasal y senos paranasales, excluyendo el esfenoides, con o sin erosión del hueso de la fosa craneal anterior; T2, el tumor se extiende a órbita o protruye en la fosa craneal anterior; T3, el tumor afecta al cerebro con márgenes resecables; y T4 cuando el tumor es irresecable.
GRADO | DESCRIPCIÓN |
---|---|
T1 | Tumor afecta a la cavidad nasal y senos paranasales, excluyendo el esfenoides, con o sin erosión del hueso de la fosa craneal anterior |
T2 | Tumor se extiende a órbita o protruye en la fosa craneal anterior |
T3 | Tumor afecta al cerebro con márgenes resecables |
T4 | Tumor irresecable |
Dulguerov y Calcaterra,19 en 1992, proponen una clasificación basada en el sistema TNM (►Tabla 4) con una descripción más detallada de la extensión local de la enfermedad, y teniendo en cuenta las metástasis a distancia y la diseminación a ganglios linfáticos cervicales. T1, el tumor afecta a cavidad nasal y/o senos paranasales (excluyendo esfenoides), respetando las celdillas etmoidales más craneales; T2, el tumor afecta la cavidad nasal y/o senos paranasales, incluyendo esfenoides con extensión o erosión de la placa cribiforme; T3, el tumor se extiende a órbita o protruye dentro de la fosa craneal anterior sin invasión dural; T4, el tumor afecta al cerebro. N0, si no hay afectación ganglionar cervical; N1, cualquier afectación ganglionar cervical; M0, si no hay metástasis; M1 si existe evidencia de metástasis a distancia.
CLASIFICACIÓN | DEFINICIÓN |
---|---|
TUMOR | |
T1 | Tumor afecta a cavidad nasal y/o senos paranasales (excluyendo esfenoides), respetando las celdillas etmoidales más craneales |
T2 | Tumor afecta la cavidad nasal y/o senos paranasales, incluyendo esfenoides con extensión o erosión de la placa cribiforme |
T3 | Tumor se extiende a orbita o protruye dentro de la fosa craneal anterior sin invasión dural |
T4 | Tumor afecta al cerebro. |
GANGLIOS LINFÁTICOS | |
N0 | No afectación ganglionar cervical |
N1 | Cualquier afectación ganglionar cervical |
METÁSTASIS | |
M0 | No metástasis |
M1 | Metástasis a distancia |
Tratamiento
Las modalidades de tratamiento utilizadas y los resultados esperados dependen de la extensión del tumor y su grado histológico. Excepto en el caso de enfermedad muy temprana y limitada, el tratamiento multimodal ofrece la mejor oportunidad de curación.5 La cirugía seguida de radioterapia es considerada el tratamiento estándar por la mayoría de los centros expertos.5,39
El enfoque quirúrgico tradicional para el NBO es la resección craneofacial anterior, incluida la craneotomía bi-frontal combinada con la rinotomía transfacial lateral.63 Esa intervención es realizada, si es necesario, por un equipo doble de otorrinolaringología y neurocirugía. En las últimas dos décadas, los enfoques endoscópicos han ganado popularidad, dando lugar a resultados oncológicos comparables, que limitan la morbilidad quirúrgica y la duración de la estancia hospitalaria.64 Inicialmente, estos se recomendaban solo en etapas precoces con mínima invasión de la base del cráneo. Sin embargo, con los avances en las técnicas endoscópicas y los métodos de reconstrucción, se utilizan cada vez más para estadios avanzados con invasión extensa, permitiendo una resección completa.65
Las contraindicaciones para los enfoques endoscópicos puros incluyen la participación de la tabla anterior del seno frontal, la piel y el tejido subcutáneo, el saco nasolagrimal, la arteria carótida y la extensa invasión intraorbital y parenquimatosa cerebral. Además, la extensión lateral por encima de la órbita y la invasión palatina se consideran también contraindicaciones para realizar abordajes endoscópicos puros y los abordajes craneofaciales tradicionales están indicados en tales casos.63,66 Independientemente del enfoque, la resección total con márgenes negativos debe lograrse en todos los casos.63
Se ha demostrado que la radioterapia postoperatoria mejora el control local de la enfermedad. Sin embargo, no se ha demostrado ningún beneficio en términos de supervivencia global a largo plazo de la radioterapia adyuvante.13,62,67 Las técnicas de radioterapia conformada como la radioterapia de intensidad modulada y la terapia con haz de protones han mostrado mejores resultados, mejorando el control local y minimizando la toxicidad y las complicaciones en las estructuras críticas cercanas.5,68
En general, la quimioterapia puede considerarse en pacientes con estadio avanzado, alto grado de Hyams, enfermedad regional extensa, metástasis a distancia, márgenes positivos, tumores no resecables y tumores recurrentes.69 No existe un régimen estándar de quimioterapia para tratar el NBO. Algunos autores informaron el uso de ciclofosfamida, vincristina y doxorrubicina, mientras que otros consideraron el uso de regímenes basados en cisplatino.70
El cisplatino combinado con etopósido parece ser el régimen más popular utilizado para NBO.71,72 La quimioterapia adyuvante puede agregar una mejora en el control locorregional y prolonga el tiempo medio hasta la recaída. Sin embargo, no mejora la supervivencia general.68
Las tasas generales de supervivencia son inconsistentes entre diferentes estudios. Konuthula y colaboradores62 analizaron la superviviencia de 1,107 pacientes de la National Cancer Database (NCDB), y encontraron que la supervivencia de las diferentes modalidades de tratamiento del ENB, no estaba clara debido al bajo número de pacientes. Aunque la combinación de cirugía y radioterapia se ha utilizado con mayor frecuencia y se ha demostrado que tiene una supervivencia de alrededor del 65%, muchos pacientes todavía están siendo tratados con cirugía o RT solo, ya que no se ha demostrado una diferencia estadísticamente significativa para las diferentes modalidades de tratamiento. Cuando la cirugía sola y la cirugía con radioterapia adyuvante se compararon entre las diferentes etapas de Kadish modificada, tampoco se obtuvieron diferencias en la supervivencia entre los dos grupos en las etapas A, B y D. Sin embargo, para los pacientes en estadio Kadish C, la cirugía con radioterapia adyuvante tuvo mayor supervivencia que la cirugía sola.62
Conclusión
El neuroblastoma olfatorio es una neoplasia maligna poco frecuente. Su diagnóstico se basa en las pruebas de imagen, en la anatomía patológica y las pruebas inmunohistoquímicas. Por lo tanto, los radiólogos juegan un papel primordial en su diagnóstico. Para ello, deben conocer sus hallazgos de imagen característicos en las diferentes pruebas de imagen (TC y RM), y las diferentes estadificaciones que permiten realizar el diagnóstico de extensión. La terapia óptima depende de la extensión del tumor y su grado histológico, siendo de elección el tratamiento multimodal con la combinación de cirugía y radiación con o sin quimioterapia, aunque depende de la experiencia de cada centro.