ARTÍCULO ESPECIAL

 

HEPATITIS C EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: HA LLEGADO LA OPORTUNIDAD DE ERRADICARLA. Reseña del manejo en esta población con el advenimiento de las nuevas drogas antivirales directas

HEPATITIS C IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: THE OPPORTUNITY TO ERADICATE IT HAS COME. Review of Management in this Population with the Advent of New Direct-Acting Antivirals

Marcelo O. Silva1,2, Ezequiel Ridruejo1,2,3, Cristina Alonso1,2

1) Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral, Buenos Aires, Argentina

2) Latin American Liver Research Awareness and Education Network (LALREAN)

3) Departamento de Medicina, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno (CEMIC), Buenos Aires, Argentina

e-mail: msilva@cas.austral.edu.ar

Recibido: 28 de diciembre 2017

Aceptación final: 8 de febrero de 2018

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RESUMEN

Introducción: Con el advenimiento de los nuevos antivirales de acción directa (DAA) para el tratamiento de la Hepatitis C, y su posible utilización en enfermos con insuficiencia renal terminal y trasplantados renales se abre la posibilidad de la erradicación de dicha infección en ésta población. De lograrse la misma tendría enorme impacto clínico dada la mayor tasa de morbimortalidad que dicha infección genera en ésta población ya sea por sus complicaciones hepáticas como extrahepáticas, donde las glomerulopatías juegan un rol preponderante. En éste artículo nos enfocamos en revisar los adelantos publicados con respecto al posible rol patogénico del virus C en el daño endotelial de los pacientes renales, su incidencia e impacto clínico. Asimismo revisamos las guías recientes de KDIGO en lo referente a los criterios de tratamiento y el tipo de régimen recomendado en cada escenario.

PALABRAS CLAVE: hepatitis C; guías; enfermedad renal crónica; farmacología; drogas; tratamiento

ABSTRACT

Introduction:Con el advenimiento de los nuevos antivirales de acción directa (DAA) para el tratamiento de la Hepatitis C, y su posible utilización en enfermos con insuficiencia renal terminal y trasplantados renales se abre la posibilidad de la erradicación de dicha infección en ésta población. De lograrse la misma tendría enorme impacto clínico dada la mayor tasa de morbimortalidad que dicha infección genera en ésta población ya sea por sus complicaciones hepáticas como extrahepáticas, donde las glomerulopatías juegan un rol preponderante. En éste artículo nos enfocamos en revisar los adelantos publicados con respecto al posible rol patogénico del virus C en el daño endotelial de los pacientes renales, su incidencia e impacto clínico. Asimismo revisamos las guías recientes de KDIGO en lo referente a los criterios de tratamiento y el tipo de régimen recomendado en cada escenario.

KEYWORDS: hepatitis C; guías; enfermedad renal crónica; farmacología; drogas; tratamiento

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INTRODUCCIÓN

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una epidemia de alto impacto global con una prevalencia mundial estimada de 71 millones de individuos infectados.(1) Existen varios grupos con alto riesgo de infección, entre los cuales se destacan los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERC). Los datos iniciales de prevalencia de infección crónica por VHC en pacientes en hemodiálisis varían del 1 al 70%; información  más reciente muestra una reducción progresiva de dicha prevalencia, la cual llega a cifras cercanas al 1-2% en los países desarrollados. En tanto que en los receptores de trasplante renal, las tasas de prevalencia reportadas también son variables, entre el 2 al 40% en función del área geográfica estudiada.(2-3)
Uno de los datos más significativos referidos al impacto de la infección crónica por VHC es su alta morbi-mortalidad. La misma está relacionada tanto a la progresión de la hepatopatía crónica como también a las complicaciones de sus manifestaciones extra hepáticas (MEH).  La progresión de la hepatopatía lleva a la cirrosis hepática, el desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC) y a la descompensación y muerte, o a la necesidad de trasplante hepático. Es bien conocido por todos que en occidente la cirrosis asociada el VHC es la causa número uno de indicación de trasplante y de HCC. Como consecuencia de ello, cuando sumamos el número de muertes relacionadas a la enfermedad hepática crónica inducida por VHC y el virus de la Hepatitis B, entre ambas han superado al de las muertes producidas por la infección por el VIH, la malaria como también de la tuberculosis.(1)
Como ya hemos mencionado, el VHC puede afectar otros órganos, principalmente los riñones, la piel, la tiroides, los ojos, articulaciones, el sistema nervioso central y periférico, y el sistema inmune.(4) Algunas de estas MEH están patogénicamente  relacionadas al  VHC, como ser la crioglobulinemia mixta (CM), los linfomas de células B, algunas glomerulopatías, la porfiria cutánea tarda, el liquen plano y la poliartritis.
Es bien sabido que más allá del daño renal mediado por complejos inmunes, característico de la CM, el VHC también tiene la capacidad de inducir daño renal directo, siendo la glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP) su manifestación clásica.(4) En estos casos, la GNMP difusa o focal es la presentación más común, siendo la GN mesangial y proliferativa las menos frecuentes.(5)
Además de estas enfermedades renales "específicas", la infección por VHC también ha sido relacionada a la presencia de microalbuminuria inespecífica, con disminución del índice de filtración glomerular (TFGe), aumento del riesgo de progresión de la IRC y de mortalidad relacionada con la insuficiencia renal.(6-9) En un meta-análisis que incluyó 9 estudios clínicos y 817.917 individuos, en los pacientes con VHC positivo, el riesgo relativo de desarrollar proteinuria fue de 1,47 (IC del 95%: 1,12-1,94; p = 0,006).(10)
Otras enfermedades muy prevalentes como la diabetes mellitus tipo 2 (DM) y las enfermedades vasculares y cardiopatías isquémicas (ECV), aunque aún no tengan confirmada su vinculación patogénica con la infección por VHC, también son consideradas  MEH debido a lo frecuente de su asociación.(11-12) Varios son los estudios que han demostrado un mayor riesgo de DM en pacientes con VHC. El estudio REVEAL reportó  un riesgo acumulado de DM del 16,7% en pacientes infectados, en comparación con 10,9% en personas no infectadas.(13) Un meta-análisis reciente validó esta asociación;(14-15) más aún estudios de la era del interferón (IFN) mostraron que la respuesta virológica sostenida (RVS) se asociaba a un menor riesgo de desarrollar resistencia a la insulina (RI), y a una mejoría en el control glucémico y de la función renal.(16-17) Más recientemente, similares resultados fueron obtenidos luego del tratamiento con los agentes antivirales de acción directa (DAA).(18-19)
Por último, aunque existe cierta controversia respecto a la asociación entre infección por VCH,(20) un meta-análisis reciente mostró que los pacientes infectados tendrían mayor riesgo de mortalidad relacionada con ECV y también con eventos cerebrovasculares.(21) Al igual que en pacientes con DM, la RVS post DAA también estaría asociada a menor número de eventos.(22)
En resumen, la patogénesis de las enfermedades renales relacionadas con el VHC suele ser  multifactorial, pudiendo ser el resultado de un daño mediado por el sistema inmune o directamente por el VHC,(23) como así también por otros factores vinculados al daño vascular como son la presencia de DM y enfermedad vascular previa.(24)

Recomendaciones actuales de tratamiento de la hepatitis crónica por VHC en pacientes con distintos grados de ERC
A continuación describiremos de manera conceptual un resumen parcial de las Guías de Práctica Clínica en el manejo y tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica por virus C en pacientes con ERC según la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD),(25) la European Association for the Study of the Liver (EASL),(26) y Kidney Disease Improving Outcomes (KDIGO),(27) así como de algunas publicaciones relevantes que las sustentan.

• Todos los pacientes con ERC infectados con el VHC deben ser evaluados para terapia antiviral con un régimen libre de interferón. La elección del régimen específico se debe basar en el genotipo y subtipo del VHC, la carga viral, el historial de tratamiento previo, las interacciones medicamentosas, la TFGe, el estadio de fibrosis hepática, la candidatura a trasplante renal y hepático y las comorbilidades.
• Los pacientes con una TFGe > 30 ml / min / 1.73 m2 deben ser tratados con cualquier régimen (DAA) al igual que los pacientes sin daño renal, en función de su genotipo, subtipo y estadio de fibrosis. En cambio, aquellos pacientes con una TFGe <30 ml / min / 1.73 m2 deben ser tratados con un régimen basado en DAA libres de sofosfuvir y ribavirina.(28-32) (Tabla 1)

Tabla 1. Recomendaciones de regímenes de tratamiento en pacientes infectados con el VHC y ERC en base a Grado de disfunción renal, genotipos y subtipos de VHC y escenario pre y post trasplante renal

Abreviaturas: ERC = enfermedad renal crónica (estadio), TFGe = tasa de filtración glomerular estimada, HD = hemodiálisis, TxR = receptores de trasplante renal, n / a = sin datos / evidencia disponible, PD = diálisis peritoneal. * Recomendamos que los pacientes con ERC y receptores de trasplante de riñón con TFGe> 30 ml / min / 1.73 m2 sean tratados con cualquier régimen de DAA con licencia. † Para los regímenes recomendados. ‡ Hay poca evidencia publicada para guiar los regímenes de tratamiento en KTR con TFGe <30 ml / min / 1.73 m2. Los regímenes en KTR deben seleccionarse para evitar las interacciones medicamentosas, particularmente con los inhibidores de la calcineurina. § No hay evidencia para apoyar regímenes específicos en pacientes con EP, pero es razonable seguir la guía como en pacientes en HD. # Esto se basa en un resumen de la conferencia de receptores de trasplante de hígado

 

Manejo de pacientes infectados por el VHC antes y después del trasplante de riñón
Todos los candidatos a trasplante de riñón infectados con el VHC deben ser evaluados para determinar el estadio y la gravedad de la enfermedad hepática. Si hay indicios de cirrosis, debe determinarse la presencia o ausencia de hipertensión portal antes de aceptar un riñón aislado o un trasplante combinado de hígado y riñón.

• Recomendamos que los pacientes infectados por el VHC con cirrosis compensada (sin hipertensión portal) sean sometidos a un trasplante renal aislado. Los pacientes con cirrosis descompensada o aquellos con evidencias de hipertensión portal deben remitirse a un centro para el trasplante  para efectuar un trasplante combinado hepático-renal y diferir el tratamiento del VHC hasta después del trasplante. Si recibir un riñón de un donante VHC positivo mejora las posibilidades de trasplante, el paciente con RNA del  VHC positivo puede recibir un riñón VCH RNA positivo y ser tratada la hepatitis C  después del trasplante. 
• Todos los receptores de trasplante de riñón infectados con el VHC deben ser evaluados para recibir tratamiento. El régimen recomendado debe ser libre de interferón según genotipo y subtipo del VHC, su carga viral, el historial de tratamiento previo, las interacciones medicamentosas (especialmente con los inmunosupresores), la presencia de comorbilidades, la TFGe y la categoría de ERC, el estadio de fibrosis hepática, y su eventual necesidad de trasplante hepático y. En aquellos en quienes se inicie el tratamiento se recomiendan controles sistemáticos de los niveles de inhibidores de calcinuerina.(33-25) (Tabla 1)

 

Manejo de enfermedades renales asociadas a la infección crónica por VHC
En los pacientes con evidencia clínica de enfermedad glomerular asociada a la infección crónica por VHC se recomienda efectuar una biopsia renal antes de recibir tratamiento. Aquellos que muestran una función renal estable y/o proteinuria en rango no nefrótica deben tratarse inicialmente sólo con DAA. Por lo contrario, si padecen un brote crioglobulinémico agudo, síndrome nefrótico o insuficiencia renal progresiva, al tratamiento con DAA deben agregarse agentes inmunosupresores y/o plasmaféresis.(36-37) Se considera al rituximab como el agente inmunosupresor de primera línea.(38)

CONCLUSIONES
La hepatitis crónica por VHC es un problema relevante en la población de pacientes con ERC tanto por su alta prevalencia como por el impacto negativo que genera en la sobrevida de los pacientes. La caída en su sobrevida está vinculada tanto al desarrollo de enfermedad hepática terminal, como a un ritmo acelerado del deterioro de la función renal y del daño endotelial con impacto a nivel coronario como del sistema vascular periférico.
El desarrollo de la nuevas drogas nos permite hoy curar a más del 95% de los pacientes, independientemente del estadio de la ERC, de la hepatopatía, del status pre-post trasplante, y de los diversos genotipos.
La población de pacientes con ERC infectados con VHC representan una oportunidad para la de salud pública única, ya que a diferencia de lo que ocurre en otras poblaciones, la inmensa mayoría de los pacientes ya están identificados, con diagnóstico adecuado y bajo cuidado médico continuo. Ello facilita enormemente el desafío de su tratamiento, cura y potencial erradicación de este ámbito.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

 

 

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