Introducción
La estimación de la función renal es un parámetro fundamental dentro de la atención médica del paciente, pues permite monitorizar la evolución de la enfermedad renal, su respuesta al tratamiento y la dosificación apropiada de fármacos, a fin de evitar nefrotoxicidad e interacciones medicamentosas.1Existen diferentes métodos utilizados para la medición de la filtración glomerular, el estándar de referencia lo constituye actualmente el aclaramiento de inulina.2-3Sin embargo, es un método que no ha sido implementado de manera rutinaria en nuestro medio, por lo que en la práctica se utiliza la depuración de creatinina basada en la colección de muestras de creatinina sérica y creatinina en orina de 24 horas como estimador. Aunque la depuración de creatinina puede verse afectada por la secreción tubular y el metabolismo intestinal, se considera un buen estimador de la función renal en la práctica clínica habitual. La depuración, sin embargo, puede resultar engorrosa dado que requiere la colección de orina de 24 horas y la determinación simultánea de niveles de creatinina sérica.4-5) Por ello, en la práctica clínica se suele apelar al uso de estimaciones de la filtración glomerular (FG) basadas en la determinación de las cifras de creatinina sérica. Existen diversas fórmulas que permiten hacer un estimado de la tasa de filtración glomerular en base a la creatinina sérica, asociada a la medición de algunas variables, tales como raza, peso y género, entre otras.Históricamente, las fórmula más utilizada en el Perú ha sido la ecuación de Cockcroft-Gault, la cual incluye además de la creatinina sérica, la edad, el peso y el género.6) Sus fortalezas radican en su simplicidad y la posibilidad de ser utilizada en pacientes con y sin deterioro de la función renal. Sin embargo, ha sido cuestionada por haberse implementado en una población relativamente reducida de individuos. Aunque desarrollada en 1999, en forma relativamente reciente, el uso de la ecuación MDRD se ha popularizado (7y de acuerdo a algunos estudios permite una estimación de mayor exactitud de la función renal.La fórmula MDRD ha sido validada para FG menor a 60, dado que no ha sido desarrollada en población sana sino con algún grado de deterioro de la función renal.7La fórmula original incluye la determinación de albúmina, sin embargo existe una versión simplificada,5 la cual es habitualmente utilizada en la práctica ambulatoria debido a que la determinación de albúmina sérica no necesariamente se encuentra disponible y la exactitud es comparable a la fórmula original.8
Aunque las fórmulas MDRD y de Cockcroft-Gault se utilizan de manera rutinaria y en forma intercambiable para la estimación de la función renal en la práctica ambulatoria y hospitalaria, no hemos encontrado estudios peruanos que evalúen su utilidad o su correlación con la depuración de creatinina medida mediante colección de 24 horas, la cual en el Perú aún constituye el estándar de referencia para la estimación de la tasa de filtración glomerular. Por ello, el objetivo de nuestro estudio fue comparar las ecuaciones de Cockcroft-Gaulty MDRD para el cálculo de depuración de creatinina como estimador de la función renal en pacientes ambulatorios atendidos en un hospital de referencia peruano.
Metodología
Lugar de estudio y procedimientos
El estudio es de tipo observacional, transversal, analítico y retrospectivo. Se realizó en base a los registros del Servicio de Patología Clínica del Hospital Nacional Hipólito Unanue, un hospital de referencia de Lima, Perú. Se excluyeron aquellos pacientes con colecciones de orina incompletas (de acuerdo a la pregunta directa sobre la colección de toda la orina durante las 24 horas) o datos faltantes en el registro de laboratorio. Para la determinación de la depuración de creatinina se indicó al paciente que recolecte orina desde las 6 AM hasta las 6 AM del día siguiente. Al momento de la entrega de muestra de orina, se realizó la toma de la muestra para la determinación de creatinina sérica.
La creatinina sérica se realizó mediante el método de Jaffe, utilizando un autoanalizador de marca Wiener Lab CMD 800i. La depuración de creatinina se efectuó mediante las determinaciones simultáneas de creatinina sérica y creatinina urinaria, obtenida a través de la recolección de orina de 24 horas.
La depuración de creatinina, que fue posteriormente ajustada a 1.73 m2 de superficie corporal, se obtuvo a partir de la siguiente fórmula: depuración de creatinina= U * V/P, donde U= creatinina urinaria en mg/dL; V= volumen urinario medido en 24 horas; P= concentración plasmática de creatinina en mg/dL.
La fórmula de Cockroft-Gault,6 utilizada para la estimación de la tasa de filtración glomerular, fue la siguiente: tasa de filtración glomerular= (140-edad)*peso/72*creatinina sérica. El valor se multiplicó por 0.85 en el caso de mujeres.
La fórmula MDRD utilizada para la estimación de la tasa de filtración glomerular fue la ecuación simplificada, basada en 4 valores y desarrollada por Leveyet al.(5): depuración de creatinina estimada= 186 * creatinina sérica -1.154* edad-0.203* 1212 (pacientes de raza negra) * 0.724 (en mujeres).
Se compararon los resultados de la estimación de la depuración de creatinina a través de las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD, con los resultados obtenidos mediante la depuración de creatinina determinada mediante recolección de orina de 24 horas. Lacorrelación se evaluó mediante el coeficiente de correlación de Pearson. Asimismo, se calcularon los coeficientes de determinación R2 para explicar la variabilidad de las determinaciones de depuración de creatinina, en función de los resultados de los estimados de Cockcroft-Gault y MDRD.
Resultados
Durante el período de estudio se incluyeron 455 registros, correspondientes a estudios de depuración de creatinina. Se excluyeron 29 por presentar recolecciones de orina incompletas u otros datos de laboratorio faltantes, quedando 426 registros para el análisis final. La edad promedio de la población estudiada fue de 58.36 +/- 16.21 años, con un mínimo de 15 años y un máximo de 91 años. Cinco participantes correspondieron a menores de 18 años y 98 de mayores de 70 años. Hubo un discreto predominio del género femenino (51.2%). El nivel promedio de la creatinina sérica fue de 1.31 +/- 1.30 mg/dL con un mínimo de 0.41 y un máximo de 9.92 mg/dL. El peso promedio fue de 66.38 +/- 14.45 Kg, con un mínimo de 32 y un máximo de 125 kg. La talla promedio fue de
1.55 +/- 0.12 m, con un mínimo de 0.84 y un máximo de 1.9 m. La superficie corporal promedio fue de 1.68 +/- 0.21 m2, con un mínimo de 1.12 y un máximo de 2.38 m2. Para la depuración de creatinina se tuvo una media de 73.00 +/- 48.99 ml/min. La fórmula de Cockcroft-Gault mostró una media de 77.31 +/- 40.46 ml/min (p<0.04 en comparación con la depuración de creatinina). La fórmula MDRD brindó un valor 81.01 +/- 38.25 ml/min (p<0.001 en comparación con la fórmula de Cockcroft-Gault y la depuración de creatinina).
Comparación de las ecuaciones MDRD y Cockcroft-Gault con la depuración de creatinina
La correlación entre la depuración de creatinina y aquella estimada por la ecuación MDRD fue de 0.57 (p<0.001), mientras que el coeficiente de determinación R2 basado en el modelo de regresión lineal fue de 0.33. Los resultados no se modificaron al restringir las observaciones a aquellas personas entre 18 y 70 años (correlación=0.57;p<0.001). La ecuación MDRD en general sobrestimó la tasa de filtrado glomerular real. Al restringir el análisis a aquellos pacientes con valores de depuración menores a 60 ml/min, la correlación fue de 0.55 (p<0.001). Al adicionar la talla a la ecuación de regresión lineal, tomando como variable dependiente la depuración, el coeficiente de determinación R2 fue de 0.34comparado con 0.33 en la ecuación, sin incluir la talla. La ecuación MDRD sobrestimó la tasa de filtración glomerular en pacientes con depuración por debajo de 60 ml/min, en un promedio de 2.24 ml/min y en 10.18 ml/min en pacientes con depuración mayor a 60 ml/min.(Figura 1)(Figura 2)
La correlación entre la depuración de creatinina y aquella estimada por la ecuación de Cockcroft-Gault fue de 0.53 (p<0.001), mientras que el coeficiente de determinación basado en el modelo de regresión lineal fue de 0.28.
Al restringir las observaciones a pacientes entre 18 y 70 años, la correlación fue de 0.51 (p<0.01).Al restringir el análisis a aquellos pacientes con valores de depuración menores a 60 ml/min, la correlación fue de 0.55 (p<0.001). Al adicionar la talla a la ecuación de regresión lineal no se modificó el coeficiente de determinación R2.La ecuación de Cockcroft-Gault sobrestimó la tasa de filtración glomerular en pacientes con depuración por debajo de 60 ml/min, en un promedio de 19.16 ml/min, mientras que la subestimó en 7.76 ml/min en pacientes con depuración mayor a 60 ml/min. (Figura 3)
Correlación entre las ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD
La correlación entre las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD fue de 0.84 (p<0.01). Al restringir el cálculo a las observaciones en pacientes entre 18 a 70 años, la correlación fue de 0.86 (p<0.01). Para el caso de pacientes con depuraciones por debajo de 60 fue de 0.87 (p<0.01). La fórmula MDRD mostró valores por encima de la fórmula de Cockcroft-Gault en 3.69 ml/min (IC95% 1.57-5.82; p<0.001), tanto en pacientes con depuración menor a 60 ml/min (diferencia de 4.17 ml/min; IC95% 1.55-6.78; p=0.001) como en pacientes con depuración mayor a 60 ml/min (diferencia de 3.31 ml/min; IC95% 0.08-6.53; p=0.04).(Figura 4)(Figura 5)
Discusion
Nuestros hallazgos muestran una correlación pobre entre los resultados de la depuración de creatinina obtenida en base a la recolección de orina de 24 horas y las estimaciones basadas en las ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD. Este fenómeno ya ha sido detectado en un estudio previo.9) Más aún, la fórmula MDRD no mostró una mejor performance al restringir el análisis a aquellos pacientes con alteración evidente de la función renal. Por otro lado, se demostró una alta correlación entre las fórmulas MDRD y Cockcroft-Gault.
La comparación de las ecuaciones MDRD y Cockcroft-Gault con determinaciones de filtrado glomerular ha demostrado resultados heterogéneos, dependiendo del estándar de referencia utilizado y a la población estudiada, por lo cual es importante la evaluación de la adecuación a las poblaciones en las cuales se pretende implementar el uso de estas ecuaciones. Las guías KDIGO recomiendan que cada país elija sus propias ecuaciones al momento de reportar la creatinina,2lo cual implica la evaluación de su adecuación para cada población, y por ello es imprescindible la investigación local, la cual incluso puede evaluar la necesidad de obtener nuevas aproximaciones para la estimación del filtrado glomerular para poblaciones específicas10 o ajustar las ecuaciones en función de las características de la población.11 En un estudio en población china, las correlaciones mostradas fueron de 0.78 y 0.77 para las ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD respectivamente, utilizando como estándar de referencia el aclaramiento plasmático de 99mTc-DTPA,12) mientras que en India las correlaciones de las fórmulasCockroft-Gault y MDRD fueron de 0.63 y 0.64 respectivamente. A nivel latinoamericano, Hernández-Ocampo encontró una correlación con la tasa de filtración real de 0.86 para la fórmula de Cockcroft-Gault, y de 0.88 para la fórmula MDRD, utilizando como estándar de referencia el aclaramiento de inulina.13Dicho estudio se basó en las determinaciones realizadas en 51 pacientes bajo condiciones estrictamente controladas. Nuestro estudio encontró correlaciones mucho más bajas, lo cual podría atribuirse a una determinación inexacta de colección de muestras, las cuales no son supervisadas al tratarse de estudios realizados en forma ambulatoria. Sin embargo, otros estudios latinoamericanos también han encontrado una correlación similar a la evidenciada en nuestro estudio. Arreola et al.encontraron una correlación de 0.52, utilizando como estándar de referencia el Tc 99 DTPA.14
Si bien es cierto que la mayoría de los autores y guías consideran la ecuación de MDRD como superior a la fórmula de Cockcroft-Gault,15 nuestros datos sugieren que ninguna de las dos fórmulas parece tener una performance diagnóstica superior, incluso al restringir el análisis a aquellos individuos con depuración menor a 60 ml/min. Otros estudios también han encontrado resultados comparables, y algunos han sugerido que la ecuación de Cockcroft-Gault puede ser superior a la MDRD también en pacientes con estadios avanzados de falla renal.16 Nuestra experiencia sugiere que las ecuaciones proporcionan datos similares, sin embargo la fórmula MDRD parecería brindar valores mayores a la depuración medida con las fórmulas de Cockcroft-Gault y la depuración de creatinina.
Nuestro estudio tiene como fortaleza el haber sido realizado en condiciones clínicas rutinarias, por lo cual nuestros hallazgos reflejan la práctica clínica habitual. Sin embargo, debemos reconocer algunas limitaciones. Es posible que las recolecciones de 24 horas pudieran tener algunos errores al no ser supervisadas directamente. Por otro lado, la depuración de creatinina podría ser cuestionada como indicador de la tasa de filtración glomerular, considerándose el aclaramiento de inulina (u otro marcador de administración exógena) como una técnica más exacta.17 Sin embargo, la concordancia entre ambos métodos de referencia es bastante buena, por lo que no consideramos que represente una fuente importante de sesgo en nuestro estudio. De hecho, un estudio latinoamericano encontró una correlación de 96% entre la depuración de creatinina y la depuración de inulina.13
Aunque las ecuaciones de Cockcroft-Gault y MDRD son utilizadas de manera rutinaria, para la estimación de la tasa de filtración glomerular, nuestros hallazgos muestran que las ecuaciones MDRD y Cockcroft-Gault son marcadores subóptimos para la estimación de la depuración de creatinina. Dada la falta de correlación adecuada entre las ecuaciones de estimación de filtrado glomerular, es importante la implementación de estudios que permitan una determinación más exacta del filtrado, particularmente en aquellos pacientes con resultados dudosos o con comorbilidades que puedan afectar la medición de la creatinina sérica. Ello es de suma importancia al momento de la toma de decisiones,al inicio de la terapia de reemplazo renal, la monitorización de nefrotoxicidad, o la implementación de terapias inmunomoduladoras en pacientes con glomerulonefritis autoinmunes. Por esto, y particularmente en pacientes con factores de riesgo para enfermedad renal, la estimación de las tasas de filtración glomerular debe basarse por lo menos en la depuración de creatinina de acuerdo a la recolección de orina de 24 horas, e idealmente en pruebas aún más fidedignas. Sorprendentemente, ningún hospital del Ministerio de Salud en el Perú realiza determinación del aclaramiento de inulina u otros marcadores de filtración glomerular más precisos, como el iotalamato o iohexol. Incluso, la medición de cistatina C, un marcador relativamente simple para función renal y que no es afectado por la masa muscular,18-19-20) no se encuentra disponible en hospitales públicos peruanos. En tanto no se disponga de dichas pruebas, se debe enfatizar la necesidad de contar con una depuración de creatinina en orina de 24 horas en pacientes con sospecha de alteración de la función renal. Es necesario garantizar información adecuada al paciente, que permita contar con determinaciones lo más exactas posibles. Como se mencionó previamente, esta prueba muestra una correlación muy buena con el aclaramiento de inulina bajo condiciones estrictamente controladas de recolección de orina.
Conclusión
Encontramos que las ecuaciones MDRD y de Cockcroft-Gaultmuestran una correlación menor a la esperada, con la depuración de creatinina bajo condiciones de práctica clínica habitual, por lo cual las mismas no pueden reemplazar la medición de la depuración de creatinina basada en la recolección de orina de 24 horas. Ambas pruebas, sin embargo, guardan una alta correlación, por lo cual ambas podrían ser utilizadas en ausencia de mediciones de depuración de creatinina. Como la utilidad de las distintas fórmulas puede variar en función de las características poblacionales, se requieredesarrollar estudios nacionales que comparen su valor para la estimación de la función renal, comparándolas con estándares de referencia de investigación. En tanto no se disponga de los resultados de estas investigaciones,debe garantizarse una adecuada determinación de aclaramiento de creatinina, enfatizando una adecuada recolección de orina al momento de solicitar este examen.