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PUNTOS CLAVE
• El desarrollo de anticuerpos monoclonales contra el PRGC (péptido relacionado al gen de calcitonina) cons tituye el primer tratamiento preventivo específico dirigido a un mediador de migraña.
• Las drogas preventivas tradicionales (antiepilépticos, antidepresivos) fueron creadas para otras indicaciones y secundariamente han mostrado beneficio en esta afección.
La migraña es un trastorno muy prevalente que se es tima afecta a alrededor del 10-15% de los sujetos adulto, puede empezar en la niñez1,2 y constituye una causa de enfermedad neurológica discapacitante en el mundo.
Prevalece en mujeres más que en hombres y desde la menarca, las fluctuaciones del ciclo exacerban en gran medida las crisis3. La migraña puede estar asociada con una morbilidad y un impacto considerable en la calidad de vida de los afectados4.
El diagnóstico es eminentemente clínico, no existien do marcadores biológicos al momento y los estudios de imágenes son relevantes para descartar otras causas de cefalea, más allá de un exhaustivo examen neurológico y clínico.
Los episodios de migraña consisten en una cefalea mayormente hemicránea, pulsátil, que suele durar en tre 4 a 72 horas, acompañada al menos de uno de los siguientes síntomas: fotofobia, fonofobia, náuseas y/o vómitos5 (Tabla 1). Impide la actividad normal del sujeto. Se agrava con el esfuerzo y maniobras de Valsalva, siendo el reposo y el silencio las medidas adoptadas por los afectados para mitigarla.
En un número de casos, la frecuencia y la gravedad de los episodios de dolor llevan a considerar necesario el uso de medicamentos preventivos para reducir la aparición de los episodios, mientras que otros solo requieren tratamien to sintomático. Los ataques de migraña pueden aumentar de frecuencia y se estima que el 2.5% de aquellos con migraña episódica progresan a migraña crónica6. Se de fine la migraña crónica cuando las cefaleas se presentan al menos 15 días por mes, y de ellos, 8 días cumplen las características de migraña6 (Tabla 2). Este grupo en par ticular tiene un grave compromiso de su funcionamiento. El espectro de medicamentos usados en la actualidad como preventivos incluyen antagonistas de los canales de calcio, antidepresivos, antiepilépticos, beta-bloqueantes, antihipertensivos y toxina botulínica, entre otros, que, si bien fueron desarrollados para indicaciones distintas de la migraña, en la actualidad han mostrado ser eficaces y seguros en aquellos con migraña episódica frecuente y crónica. Sin embargo, existe un grupo importante en el que la eficacia no es alcanzada, sumado a la mala tole rancia o contraindicaciones que constituyen limitaciones importantes para el uso de estos medicamentos en la práctica diaria7,8.
Durante los últimos años, se ha evaluado la eficacia y seguridad de los anticuerpos monoclonales (AM) que actúan sobre la vía del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), uno dirigido al receptor PRGC (ere numab) y tres dirigidos al péptido mismo (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab). Estos tratamientos han demostrados ser eficaces y, hasta la fecha seguros, cons tituyendo una indicación en el tratamiento de la migraña en un determinado grupo de afectados9-11.
Rol del péptido relacionado con el gen de la calcitonina en migraña
Desde1985 se ha identificado alpéptido relacionado con el gen de la calcitonina(PRGC)con un importante rolen la fisiopatología de la migraña. El PRGC es un neuropéptido vasoactivo, de 37 aminoácidos, liberado en las terminales neuronales nociceptivas. El PRGC y su receptor se expre san tanto en el sistema nervioso central como periférico. En los humanos se han descripto dos isoformas: αPRGC principalmente en las neuronas aferentes de los ganglios espinales y βPRGC en sistema nervioso entérico12. En el sistema trigéminovascular, la liberación de PRGC en las terminaciones trigeminales genera dilatación de vasos meníngeos y cerebrales durante la crisis de migraña13,14. Por este motivo, la vía del PRGC se ha convertido en una importante herramienta para el control de la migraña
Los anticuerpos monoclonales son reconocidos por su elevada especificidad. En el plano internacional se han aprobado 4 anticuerpos para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica: erenumab, fremane zumab, galcanezumab y eptinezumab. Su mecanismo de acción se basa en la modulación de la transmisión del dolor inducida por el PRGC y la disminución de la sensibilización central y periférica15. En los últimos años se han publicado múltiples trabajos aleatorizados, doble ciegos, informando su efectividad y buena toleranciay en una proporción significativa de casos (40-62%) se logra una reducción del 50% de días de migraña por mes com parado con placebo (27-39%), entre las semanas 12 -24 de tratamiento16-19. Incluso se ha evidenciado reducción de los síntomas no dolorosos del ataque de migraña, como las náuseas, vómitos, fotofobia o fonofobia20.
Fremanezumab, galcanezumab y eptinemzumab, se unen directamente al PRGC, a diferencia de erenumab que es el único que actúa bloqueando el receptor de PRGC. Por su composición y gran tamaño molecular los AM, tienen una limitada capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica, por lo cual su mecanismo de acción no es por acción directa en el parénquima cerebral sino por vía del ganglio trigeminal y sus terminales distales en dura y piamadre.
Dosis y vías de administración
Su administración es subcutánea (erenumab, galcanezu mab y fremanezumab) y endovenosa (eptinezumab). Al tener una vida media prolongada permiten un intervalo de administración de 28 a 30 días; para fremanezumab y eptinezumabse propone una aplicación cada 3 meses (Tabla 3). Esta baja frecuencia de administración en rela ción a los tratamientos preventivos clásicos que requieren administración vía oral diaria, facilitaría la adherencia al tratamiento. Las dosis de erenumab 70 mg, galcanezumab 120 mg y fremanezumab 225 mg se encuentran disponi bles en forma autoinyectable para aplicación subcutánea en cara anterior de los muslos, abdomen o brazo. La primera aplicación se recomienda que la realice el médico para instruir al paciente en su uso y evaluar la tolerancia inicial. Eptinezumab requiere infusión endovenosa.
De acuerdo a los estudios, los AM tienen un rápido inicio de eficacia entre los primeros días a semanas. La proporción de pacientes que alcanza el 50% de reducción de días de migrañas por mes se incrementa de la sema na 4 hasta la 12. Se podrá evaluar la discontinuación del tratamiento preventivo con AM en los pacientes que no han alcanzado una mejoría clínica significativa entre la semana 12-24 de tratamiento21.
Criterios para su indicación
Se consideran candidatos al tratamiento con anticuerpos monoclonales aquellos que cumplen con los criterios diagnósticos de migraña según la 3era Clasificación Inter nacional de Cefaleas (ICHDIII)5. Los trabajos publicados con AMa la fecha, han incluido hombres y mujeres entre 18 a 70 años con migraña episódica, con al menos 4 días de migraña por mes, y con migraña crónica, al menos 15 días por mes de cefalea y 8 de ellos con características de migraña.
Al indicar un tratamiento preventivo es mandatorio considerar los antecedentes médicos del paciente como la frecuencia y gravedad de las migrañas. Se considera que un tratamiento preventivo en migraña es efectivo cuando logra una reducción significativa de días de mi graña por mes, comparado con placebo. Considerando que el ataque de migraña genera dificultad o incapacidad para desarrollar las actividades de la vida diaria, el otro parámetro de medición, además de los días de dolor por mes, es la disminución en la escala de discapacidad (MI DAS: Migraine Dissability Assessmente Scale)23 (Tabla 4).
Tabla 4 Diferentes anticuerpos monoclonales contra la vía del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
La principal limitante para su utilización es el elevado costo actual. En la práctica clínica su indicación es para pacientes que han fallado al menos a dos clases de preventivos vía oral, ya sea por falta de eficacia o por mala tolerancia. En aquellos con diagnóstico de migraña crónica, previo a la indicación de AM, se recomienda haber realizado un tratamiento con toxina botulínica de al menos tres aplicaciones.
En los que tienen migraña y comorbilidad de sobrepeso u obesidad y depresión, la mayoría de los tratamientos preventivos vía oral están contraindicados, siendo estos anticuerpos una buena opción.
El consenso argentino sobre uso de AMC en pre vención de migraña publicado, en acuerdo a las guías internacionales, detalla las recomendaciones sobre qué paciente podría beneficiarse con su utilización21.
Consideraciones
Es necesario realizar una detallada historia clínica, al igual que un examen físico completo y así evaluar la apropiada indicación del tratamiento con AM. A las mu jeres en edad reproductiva se les debe informar que no hay datos que avalen el uso de AM durante el embarazo, ni la lactancia, por lo cual durante el tratamiento con AM se debe aconsejar sobre uso de un método anticoncep tivo apropiado.
El PRGC tiene un potente efecto vasodilatador25. En paciente con riesgo cardio o cerebro vascular se deberá evaluar con cautela su indicación.
Posibles efectos secundarios
La mayoría de los efectos adversos informados, son leves a moderados, y ocasionaron discontinuación del trata miento en solo el 1 al 4% en los trabajos de investigación16. El efecto adverso más comunicado con la administración subcutánea, es reacción en el sitio de aplicación (erite ma, induración y dolor). Otros efectos adversos menos frecuentes son constipación, síntomas de vías aéreas superiores, sinusitis, nasofaringitis, síntomas gripales, náusea, artralgia. No se informó hepato-toxicidad.
Conclusiones
La migraña es un desorden neurobiológico de alta preva lencia que genera, en muchos casos, discapacidad en las actividades de la vida diaria. El control de la frecuencia y gravedad de los ataques se logra con un tratamiento adecuado. Los AM constituyen la primera estrategia específica para el control de esta enfermedad. Su fácil administración, la no necesidad de titulación, el rápido ini cio de acción y su buena tolerancia, convierten a los AMC en una muy buena opción de tratamiento en pacientes con mal control de sus crisis, pese a su costo elevado.
