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Archivos argentinos de pediatría
versión impresa ISSN 0325-0075versión On-line ISSN 1668-3501
Arch. argent. pediatr. vol.114 no.4 Buenos Aires ago. 2016
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.329
ARTÃCULO ORIGINAL
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.329
Concentración de insulina e Ãndices de insulinosensibilidad en niños y adolescentes sanos
Bioq. MarÃa G. Ballerinia, Dr. Ignacio Bergadáa, Bioq. MarÃa E. RodrÃgueza, Dra. Ana Keselmana, Dra. Viviana S. Bengoleab, Dra. Viviana Pipmanc, Dr. Horacio M. Domenéa, Dr. Héctor G. Jaspera y Dra. MarÃa G. Ropelatoa
a. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergadá" (CEDIE), Consejo Nacional de Investigaciones CientÃficas y Técnicas (CONICET), Fundación de EndocrinologÃa Infantil (FEI), División de EndocrinologÃa. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.
b. Servicio de PediatrÃa del Hospital Fernández.
c. Servicio de PediatrÃa del Hospital Tornú. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Correspondencia: Bioq. MarÃa G. Ballerini, mgballerini@cedie.org.ar
Financiamiento: El presente trabajo fue realizado con subsidios otorgados por el Consejo de Investigación en Salud del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires a la Bioq. MarÃa G. Ballerini y la Dra. MarÃa G. Ropelato, y el subsidio PICT 2010-1916/CONICET a los Dres. Héctor G. Jasper y MarÃa G. Ropelato como investigadores responsables del proyecto.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 25-10-2015
Aceptado: 6-4-2016
RESUMEN
Introducción. Existe escasa información acerca de los valores de referencia de la insulina y de los Ãndices de insulinosensibilidad en pediatrÃa.
Objetivo. Describir la variación de insulina e Ãndices subrogantes de insulinosensibilidad en la etapa pediátrica.
Población y métodos. Variación de la concentración de insulina en ayuno y de los Ãndices subrogantes, como el modelo de evaluación homeostática de resistencia a la insulina (homeostasis model assessment of insulin resistance; HOMA-IR, por sus siglas en inglés), en niños sanos con la edad, el Ãndice de masa corporal, estadio puberal (EP), la concentración de IGF-I, colesterol total y triglicéridos.
Resultados. Se incluyeron 226 niños sanos (1-18 años). La insulina aumentó con la edad, el Ãndice de masa corporal, el EP, los niveles de IGF-I y triglicéridos (r2= 0,38; p < 0,0001). Los niños prepuberales > 7,5 años presentaron mayores valores de insulina [mediana (Pc3 y Pc97) pUI/ mL: 5,0 (1,7-9,6)] que los prepuberales < 7,5 años [2,9 pUI/mL (1,3-10,9); p < 0,01]. En la pubertad (del EP II al EP V), la insulina fue mayor en las niñas que en los varones [(7,4 (1,8-16,9) versus 5,8 (1,8-12,9); p < 0,01]. El Ãndice HOMA-IR aumentó en el grupo prepuberal > 7,5 años: 1,1 (0,3-2,0) versus niños < 7,5 años: 0,6 (0,3-1,4; p < 0,01). Los grupos puberales presentaron niveles más elevados de insulina y de HOMA-IR respecto de los niños prepuberales (p < 0,001).
Conclusiones. La insulina y el Ãndice HOMA-IR mostraron los cambios fisiológicos conocidos en niños y adolescentes. Valores de insulinemia en ayuno de 10 pUI/mL en prepúberes y 17 pUI/ mL y 13 pUI/mL en niñas y niños púberes respectivamente pueden ser considerados como valor lÃmite aceptable en niños sanos. HOMA-IR > 2,0 y > 2,6 en prepúberes y púberes, respectivamente, podrÃan alertar a los pediatras sobre un posible estado de insulinorresistencia.
Palabras clave: PediatrÃa; Insulina; Rangos de referencia; Resistencia a la insulina.
INTRODUCCIÃN
La incidencia de la diabetes tipo 2 (DM 2) está aumentando, y, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), crece el riesgo de esta patologÃa en niños.1 La obesidad se asocia a hiperinsulinismo e insulinorresistencia, y, probablemente, con el tiempo, conduzcan a una intolerancia a la glucosa y al desarrollo de DM 2.2 Kelly y col., demostraron, en niños latinoamericanos con sobrepeso, un deterioro de la función de la célula p.3 El modelo de análisis mÃnimo de Bergman y las técnicas de "clamp" hiperinsulinémico eue hiperglucémico se consideran de referencia para la evaluación de insulinosensibilidad, aunque resultan invasivas en la práctica pediátrica.4-6 Alternativamente, se han propuesto Ãndices subrogantes o estimadores simples de insulinosensibilidad e insulinorresistencia, que surgen de cálculos matemáticos que utilizan la insulinemia y glucemia en ayuno o posestÃmulo en la pruebas de tolerancia oral a la glucosa.6-8 Estos Ãndices, validados en pediatrÃa, brindan información similar a los métodos referentes en situaciones fisiológicas y patológicas.8,9 Sin embargo, los laboratorios clÃnicos utilizan métodos para medir la insulina proveniente de laboratorios fabricantes que no brindan valores de referencia (VR) para la etapa pediátrica, lo que limita la interpretación del resultado de insulina en niños y adolescentes.10 En consecuencia, es necesario que los laboratorios especializados en endocrinologÃa pediátrica colaboren con la obtención de VR de insulina para el método que utilizan.
La insulinosensibilidad disminuye con la pubertad.11,12 La mayor secreción de insulina en esta etapa se ha explicado, en parte, por el incremento del Ãndice de masa corporal (IMC), los esteroides sexuales y por el sistema de hormona de crecimiento (growth hormone; GH, por sus siglas en inglés) y niveles del factor de crecimiento insulinosÃmil tipo I (IGF-I),11,12 mientras que la influencia del sexo es controvertida.8,13,14 Además, la insulinorresistencia se asocia a dislipidemias, en especial, al aumento de triglicéridos.15 Teniendo en cuenta que la insulinorresistencia puede estar presente aun antes de instaurarse el estado de hiperglucemia en ayuno2, la evaluación de la insulinosensibilidad y la insulinorresistencia con adecuados VR en la etapa pediátrica es importante, especialmente en el seguimiento de niños con factores de riesgo relacionados con DM 2.
El objetivo del estudio fue describir la variación de la concentración de insulina en ayuno y de los Ãndices glucemia/insulina (G/ Ins), del modelo de evaluación homeostática de resistencia a la insulina (homeostasis model assessment of insulin resistance; HOMA-IR, por sus siglas en inglés) y del Ãndice cuantitativo de la sensibilidad a la insulina (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index; QUICKI, por sus siglas en inglés) con parámetros clÃnicos, auxológicos y marcadores bioquÃmicos de acción de la hormona de crecimiento y del perfil lipÃdico en niños y adolescentes sanos a fin de obtener VR pediátricos.
POBLACIÃN Y MÃTODOS
Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal, que incluyó niños sanos con edades comprendidas entre 1 y 18 años durante el perÃodo 2010-2014. Los criterios de inclusión fueron recién nacidos a término, sin antecedentes de bajo peso al nacer, con proporciones corporales normales, estatura entre el percentilo 3 y el 97, adecuación del peso para la talla de 90%-110%, examen fÃsico normal, adecuada ingesta calórica, sin enfermedad clÃnica conocida en el momento del estudio, desarrollo fÃsico madurativo acorde a su edad.16 Se excluyeron niños y adolescentes que estuvieran tomando medicación en el momento del estudio. Los niños sanos del presente trabajo conformaron el grupo control en un estudio clÃnico que incluyó, además, a pacientes con baja estatura de causa desconocida, en los que se evaluaron variantes en el gen IGFALS.17 Se evaluó el IMC según Cole y col., y el estadio puberal (EP) según Tanner.18-20 El grupo prepuberal fue categorizado según la edad teniendo en cuenta la primera infancia (menores de 5 años) y los de 5 años o más se subcategorizaron en dos grupos según la mediana de edad cronológica (8,0 años) a fin de poder evaluar los cambios en la insulinosensibilidad en la peripubertad.21,22
Se estimó un tamaño muestral de 147 niños (http://apps.who.int/iris/handle/10665/37589), considerando la variabilidad biológica interindividual de insulina del 58,3% (https://www.westgard.com/biodatabase3.htm), confianza del 95% y precisión absoluta de ± 8%. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación y el Comité de Ãtica en Investigación del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez y de los respectivos comités de los Hospitales Fernández y Tornú de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Los padres, tutores o representantes legales prestaron previamente, tras haber recibido la información adecuada en forma verbal y escrita, su consentimiento informado y los niños mayores de 8 años dieron su asentimiento.
La concentración de insulina en suero se determinó luego de un ayuno de 12 h utilizando dos métodos. Uno fue un ensayo quimioluminiscente (Ins-QML; IMMULITE® 2000-Siemens) durante los primeros dos años del estudio. Luego, dado que se implementó un cambio de metodologÃa en el Laboratorio de EndocrinologÃa del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, se utilizó otro método electroquimioluminiscente (Ins-ECLIA; Cobas e-411-Roche). Ambos métodos están estandarizados frente a la preparación de referencia de la OMS (NIBSC, 1er estándar IRP 66/304). Debido a que, actualmente, en nuestro laboratorio, se utiliza la metodologÃa Ins-ECLIA, y a fin de poder establecer VR para un mismo método, se compararon los métodos Ins-QML y Ins-ECLIA usando 109 sueros frescos (que no correspondÃan a los sueros de los niños incluidos en este estudio) mediante análisis de ratio-plot y Passing-Bablok.22 El análisis de ratio-plot demostró que el 97% de las relaciones entre Ins-ECLIA e Ins-QML estuvieron comprendidas dentro del intervalo de predicción del 95% calculado (1,27 ± 0,91), sin observarse un efecto de dosis en el rango de insulina evaluado (p= 0,17). Según regresión de Passing-Bablok, la Ins-ECLIA mide un 30% más respecto del método Ins-QML, con sesgo constante negativo de 0,8 pUI/mL. Se obtuvo la siguiente ecuación, que fue utilizada para corregir valores de concentración de insulina obtenida previamente por el método Ins-QML:23 (Ins-ECLIA (pUI/mL)= 1,30 x Ins-QML (pUI/mL) - 0,8. La concentración de insulina poscorrección matemática fue verificada mediante el protocolo EP-28 de las âClinical and Laboratory Standards Institute Guidelines" (http://clsi.org/). El método Ins-ECLIA presentó coeficientes de variación porcentual interensayo e intraensayos < 4%. El valor de referencia de insulina sugerido por el fabricante en el anexo del kit es de 2,6 a 24,9 pUI/ mL, sin especificar edad, sexo ni desarrollo puberal.
La concentración de glucosa, colesterol total y triglicéridos se determinó en equipo Hitachi912-Roche (CV% < 5%).
Para la evaluación de la sensibilidad a la insulina, se calcularon los Ãndices G/Ins: [G (mg/ dL) e Ins (pUI/mL)]; HOMA-IR: [(Ins (pUI/ mL) x G (mmoles/L)/22,5] y QUICKI [1/(log Ins (pUI/mL) + logG (mg/dL)]. Se consideró el percentilo 3 como mÃnimo nivel esperado en niños y adolescentes sanos para el Ãndice G/Ins. Para el resto de los estimadores, se utilizó el percentilo 97 como valor máximo deseable.
La concentración de insulina e Ãndices se expresaron como puntaje de desvÃo estándar (SDE). Se utilizó la correlación múltiple para identificar variables asociadas a la variación de insulina y el análisis Kruskal-Wallis para evaluar las variaciones de IMC, insulina e Ãndices según EP en un mismo sexo. Se comparó la mediana y el rango de los SDE de insulina e Ãndices subrogantes de insulinosensibilidad en los cuartilos inferior (Q1) y superior (Q4) de la concentración de colesterol y triglicéridos y de los SDE IGF-I mediante el test de Mann-Whitney. En todos los casos, se consideró diferencia estadÃsticamente significativa para un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
El estudio incluyó 122 niñas y 104 niños, que fueron agrupados según el sexo y el EP en prepuberales (EP I), subdivididos, a su vez, en 3 rangos etarios, y puberales (EP II-III, IV y V). Los parámetros clÃnicos, auxológicos y de la concentración de insulina se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. CaracterÃsticas clÃnicas y concentración de insulina en ayuno en 226 niños y adolescentes sanos
La concentración de insulina en suero aumentó en asociación con la edad, el IMC, el EP, la concentración de IGF-I y triglicéridos (r2= 0,38; p <0,0001). En el grupo prepuberal, se observó una asociación positiva de la concentración de insulina con la edad sin observarse cambios en el IMC (Figura 1). Teniendo en cuenta esta observación, los niños del EP I se reanalizaron según la mediana de edad cronológica del grupo EP I total, y se obtuvo que los niños > 7,5 años presentaron mayores niveles de insulina que los niños < 7,5 años [mediana y (rango Pc3-Pc97) 5,0 (1,7-9,6) μU/mL versus 2,9 (1,3-10,9) μU/mL; p < 0,01] (Figura 1.B). El incremento observado en la insulina en los prepúberes de mayor edad no fue acompañado por cambios en el IMC (Figura 1.A). En la Tabla 2, se muestran los VR para la concentración de insulina del grupo de niños estudiados. En particular, para el grupo prepuberal, se establecieron dos rangos de VR según la edad: niños menores y mayores de 7,5 años. La concentración de insulina en los grupos puberales fue siempre más elevada que en los prepúberes. Si bien se observó una mayor concentración de insulina en el inicio de la pubertad clÃnica (EP II-III), no se obtuvieron cambios significativos durante el progreso de la pubertad en las niñas o niños (p= 0,56 y p= 0,88, respectivamente). La concentración de insulina fue más elevada en el grupo total de niñas respecto de los varones [6,0 (1,3-17,8) μU/ mL versus 4,6 (1,8-15,2) pU/mL, p < 0,05]. Según el EP, las niñas presentaron una concentración de insulina significativamente mayor en la pubertad avanzada (EP IV y EP V) respecto de los varones (Tabla 1 y Figura 1.B). En la Tabla 2, se muestran los VR establecidos para el grupo puberal separado para niñas y varones.
Figura 1. Variación del Ãndice de masa corporal (A) y la concentración de insulina en ayuno (B) con la edad cronológica, el estadio puberal y el sexo en 226 niños sanos
Tabla 2. Valores de referencia de insulina en ayuno y de los Ãndices G/Ins, HOMA-IR y QUICKI obtenidos en 226 niños sanos
L os Ãndices G/Ins, HOMA-IR y QUICKI variaron con la pubertad (p < 0,0001; Figura 2). El HOMA-IR fue el único Ãndice que mostró cambios en la insulinosensibilidad durante la prepubertad, y se obtuvieron valores más elevados en el grupo de niños > 7,5 años. Los Ãndices G/Ins y HOMA-IR mostraron menores y mayores valores respectivamente, en las niñas en pubertad avanzada respecto de los niños de similar EP. En la Tabla 2, se muestran los valores de referencia pediátricos establecidos para los Ãndices G/Ins, HOMA-IR y QUICKI.
Figura 2. Variación de los Ãndices G/Ins (A), HOMA-IR (B) y QUICK1 (C) con la edad cronológica, el estadio puberal y el sexo en 226 niños sanos
Para analizar la asociación entre marcadores lipÃdicos y de acción de GH con la insulinosensibilidad en estos niños sanos, se decidió expresar los valores de insulina e Ãndices subrogantes en SDE (utilizando los VR obtenidos en este trabajo) a fin de corregirlos por variaciones en la edad, género y EP. Los niños con mayor concentración de triglicéridos (cuartil superior: Q4) presentaron niveles estadÃsticamente mayores de SDE de insulina (media ± DE: 0,2 ± 1,2) y del Ãndice HOMA-IR (0,4 ± 1,5) y menores valores de G/Ins (0,0 ± 0,9) respecto de los valores en Q1 (insulina: -0,3 ± 0,8; HOMA-IR: -0,2 ± 0,9; G/Ins: 0,4 ± 1,1; p < 0,05). En forma similar, los niños con SDE IGF-I en el Q4 presentaron mayores valores de SDE insulina (0,1 ± 0,8 vs. -0,4 ± 0,8; p < 0,001) y SDE HOMA-IR (0,5 ± 1,1 vs. -0,2 ± 1,1; p < 0,001) y menores de G/Ins (0,0 ± 0,9 vs. 0,2 ± 1,2; p < 0,01) respecto del Q1.
DISCUSIÃN
Los Ãndices que utilizan la concentración basal de glucosa e insulina son útiles para detectar cuadros de insulinorresistencia precozmente en la etapa pediátrica y tomar conductas que ayuden a revertir el cuadro. Sin embargo, en pediatrÃa, existe escasa información sobre VR de insulina en ayuno y para los subrogantes de insulinosensibilidad.24,25 Cabe destacar que los fabricantes de inmunoensayos para medición de insulina sugieren un único rango de insulinemia obtenido en población adulta sin especificar una referencia para la infancia y la adolescencia. Es, entonces, una fuerte recomendación que los laboratorios especializados en endocrinologÃa pediátrica colaboren con la obtención de VR de insulina para el método que utilizan.
En una revisión de Ten y MacLaren25, se define insulinorresistencia en niños a una concentración de insulina basal en suero > 15 pUI/mL, sin discriminar por edad ni EP. En niños prepúberes europeos, se obtuvo una concentración de 9,5 pUI/mL como valor superior utilizando el mismo método que nuestro estudio.26 Nuestro trabajo mostró la conocida variación de insulina con el IMC, la edad, el EP, la concentración de IGF-I y, en menor medida, con el sexo,11,12,21,26,27 lo que sugiriere su consideración para definir VR pediátricos. La concentración de insulina aumentó a edades peripuberales, y se manifestaron cambios en la insulinosensibilidad antes del inicio de la pubertad clÃnica. Jeffery y col., observaron un incremento de insulina alrededor de los 7 años, antes del aumento de la hormona luteinizante (luteinizing hormone; LH, por sus siglas en inglés) y aparición de signos clÃnicos puberales.28 El aumento de la adiposidad, de los andrógenos adrenales y del IGF-I explicarÃan la menor insulinosensibilidad antes del inicio puberal. Apoyando estas hipótesis, nuestro grupo de trabajo observó que la concentración de 17-hidroxiprogesterona (precursor de andrógenos) y de los niveles de IGF-I en niños sanos a edades peripuberales fueron significativamente mayores comparados con prepúberes de menor edad.21,23 En la pubertad, la concentración de insulina aumentó respecto de la prepubertad, con dimorfismo sexual en la pubertad avanzada. La menor insulinosensibilidad en las niñas puberales, posiblemente, se deba a una mayor secreción de GH en las niñas en la pubertad29,30o diferencias en la acción periférica de insulina en ambos sexos.13 Sin embargo, se ha demostrado en varones después del EP V que la insulinorresistencia aumentarÃa, asà como también el riesgo cardiovascular.31
Los resultados de nuestro estudio podrÃan estar afectados por el cambio de metodologÃa para la medición de insulina que ocurrió en su transcurso. Sin embargo, hemos realizado los controles de calidad en el desempeño de ambas metodologÃas, que aseguran que los posibles desvÃos entre métodos no son significativos en la interpretación de los resultados. En consecuencia, proponemos que un valor de insulina en ayunas > 10 pUI/mL en prepúberes y de 17 pUI/ mL y 13 pUI/mL en niñas y niños púberes, respectivamente, podrÃan alertar a los pediatras sobre un posible estado de insulinorresistencia y profundizar el estudio del estado de la homeostasis de glucosa.
Los valores de los Ãndices subrogantes de insulinosensibilidad están fuertemente influenciados por el método para medir insulina, y, con frecuencia, se observan diferencias publicadas por diversos autores, especialmente para el Ãndice más difundido HOMA-IR.8-13,26,32 En el presente estudio, los Ãndices calculados mostraron las diferencias en la insulinosensibilidad con el desarrollo puberal en forma similar a la insulina basal. Schwartz y col., encuentran una modesta correlación de los subrogantes de insulinosensibilidad con las pruebas de referencia (âclamps") en niños y adolescentes, y sugieren que los Ãndices no ofrecen una ventaja adicional respecto de la insulinemia basal.33 Solo la concentración de insulina y el HOMA-IR mostraron los cambios en la insulinosensibilidad durante la prepubertad. Las diferencias en la prepubertad y durante el desarrollo puberal fueron previamente reportadas.8,26-28 De acuerdo con nuestros resultados, un valor de HOMA-IR superior a 1,4, 2,0 y 2,6 en niños prepúberes menores y mayores de 7,5 años y púberes, respectivamente, y un valor de G/Ins inferior a 10 sugerirÃan algún grado de insulinorresistencia en niños y adolescentes. Nuestro trabajo propone VR para Ãndices simples de glucemia e insulinemia obtenidos en condiciones de ayuno; sin embargo, existen otros Ãndices que reflejan la sensibilidad a la insulina en condiciones basales y en estado posabsortivo.7
Los valores de SDE de insulina y del HOMA-IR en el cuartil superior de la concentración de triglicéridos fueron mayores respecto al cuartil inferior, lo que demuestra que, en los niños más insulinosensibles, la concentración de triglicéridos es menor. Los defectos en los procesos de esterificación y reesterificación de los ácidos grasos libres en el tejido adiposo y una reducción en la acción inhibitoria de la insulina sobre la enzima lipasa hormonosensible (responsable de la lipólisis de triglicéridos dentro del adipocito) constituyen manifestaciones tempranas de insulinorresistencia, detectables, incluso, antes del establecimiento de la hiperglucemia posprandial o del ayuno.34 En consecuencia, el aumento transitorio y fisiológico de la insulina e insulinorresistencia durante la pubertad podrÃan potenciarse en aquellos niños con mayor grasa visceral y constituir un factor de riesgo de dislipemias, hipertensión y DM 2 durante la adolescencia.35
CONCLUSIÃN
Este trabajo establece VR para la concentración de insulina en ayuno y para los Ãndices subrogantes de insulinosensibilidad e insulinorresistencia más comúnmente utilizados. Estos parámetros ponen de manifiesto los cambios fisiológicos en la insulinosensibilidad y su asociación con la concentración de IGF-I y triglicéridos; este último es uno de los componentes del metabolismo lipÃdico más afectados en la patogénesis de la insulinorresistencia. Los VR de insulina en ayuno y de los Ãndices subrogantes obtenidos en esta etapa de la vida resultan de aplicabilidad directa para el pediatra y pueden alertarlos sobre un posible estado de insulinorresistencia y profundizar el estudio del estado de la homeostasis de glucosa y del perfil lipÃdico, en especial, en niños con obesidad y/o con antecedentes familiares de DM 2. Resta evaluar la eficacia diagnóstica de los indicadores propuestos en patologÃas endocrinológicas y no endocrinológicas asociadas a alteraciones en el metabolismo de la glucosa.
Agradecimientos
Los autores agradecen al equipo de salud integrado por médicos, bioquÃmicos, técnicos y enfermeros de la División de EndocrinologÃa del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Hacen especial mención a las técnicas de laboratorio Ana MarÃa Montese, Mónica Campos, Carina Morelli y Silvina González de la Sección Laboratorio de EndocrinologÃa, División de EndocrinologÃa, Hospital de Niños Dr. R. Gutiérrez, y a las bioquÃmicas MarÃa Julieta Gastaldi y Paula Scaglia, la Dra. Liliana Karabatas y la Lic. Susana Mancini del Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergadá" (CEDIE)-Consejo Nacional de Investigaciones CientÃficas y Técnicas (CONICET).
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