INTRODUCCIÓN
La pandemia por covid-19 presentó cerca de 10 874,146 millones de casos y alrededor de 521 355 muertes a nivel mundial.3
En el Ecuador, la tasa de casos se incrementó a 147 033 casos confirmados por RT-PCR, con más de 10 800 muertes.4
La ciudad de Guayaquil fue una de las más afectada y con mayor número de casos confirmados (17 973). Mientras que en la provincia de Manabí se reportaron 10 151 casos a la fecha, confirmados con pruebas de hisopados PCR.5
Las unidades de terapias intensivas del país se colapsaron en las primeras cuatro semanas. Un grupo de pacientes no pudieron acceder a un ven tilador. La tasa de letalidad fue del 7%.
El Hospital de Especialidades de Portoviejo recibió en los primeros 6 meses más de 12 000 casos con sospecha de covid-19 por clínica, epidemiología e imágenes de tórax, con un número de 491 fallecidos por SARS-CoV-2; la mayor la mortalidad se produjo en la unidad de cuidados intensivos (48,8%) (Tabla 1).
En vista de la gravedad de la enfermedad, el servicio de Neumología e Infectología del Hospi tal de Especialidades Portoviejo, sobre la base de escasa evidencia farmacológica y terapéutica en la pandemia por covid-19, realizó un protocolo para el uso compasivo de medicamento con ruxolitinib. Se instauró en aquellos casos en los que la enfer medad por SARS-CoV-2 existía una elevación de marcadores infamatorios (Ldh, ferritina, dímero D, IL6) y que, además, comprometían más de un 50% de las imágenes de tórax, en etapa IIB de la enfermedad con hipoxemia; pesaba en la hipóte sis que el uso de ruxolitinib podría traer consigo un beneficio, dado que disminuye los niveles de citoquinas y, de esta manera, reduciría el ingreso de los pacientes con síndrome de dificultad respi ratoria aguda moderada y grave en las unidades críticas, provocaría una mejoría radiológica y una recuperación más rápida de la linfopenia.6
La linfohistocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH) es un síndrome hiperinflamatorio secun dario a varios desencadenantes, incluida la sepsis, caracterizado por un marcado aumento de las citoquinas con insuficiencia multiorgánica y una tasa de mortalidad muy alta.7
El ruxolitinib reduce el volumen del bazo y los valores circulantes de las interleuquinas proinflamatorias, en particular IL-6 y TNF-alfa.8 Recientemente, los datos preliminares obtenidos en 7 pacientes con sHLH tratados con ruxolitinib 15 mg (BID) han mostrado resultados alentadores sobre la supervivencia global, y se ha observado una mejora de los marcadores inflamatorios, como la ferritina y el receptor soluble IL-2.9
MATERIAL Y MÉTODOS
Los pacientes fueron seguidos desde abril 2020 hasta junio 2020 en el Hospital de Especialidades Portoviejo.
Criterios de inclusión
Pacientes que cumplieron con los siguientes criterios:
• Alta sospecha y diagnóstico de covid-19.
• Rx tórax y tomografías que presentaron compromiso radio lógico más del 50%.
• PaFi menor o igual a 250 mmHg.
• Empeoramiento respiratorio rápido que necesita ventilación invasiva.
• Aumento de cualquiera de los indicadores de respuesta inflamatoria sistémica: LDH 300 U/L, ferritina 1000 ng/ mL, dímero D 1500 ng/mL.
• SpO2 menor o igual a 93%.
Criterios de exclusión
• Pacientes con diagnóstico de covid-19 más insuficiencia renal crónica con aclaramiento (clearance) menor de 30 mL/h.
• Enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, VIH.
• Hipersensibilidad al principio activo.
• Embarazadas.
• Paciente con peso menor de 50 kg.
• Plaquetas <50 000 células/mmc.
• Hemoglobina <8 g/dL.
• Neutrófilos <500 células/mmc.
• Sepsis documentada por otros patógenos que no sean SARS-CoV2.
• No acceder al consentimiento de uso de ruxolitinib.
ANÁLISIS DE DATOS
En la información recogida de la historia clínica del paciente covid, se aplicó en el análisis el paradigma cuantitativo mediante la aplicación de estadística descriptiva y la elabo ración de tablas de contingencias, frecuencias absolutas y relativas, así como el cálculo de medias, desviación estándar, valor mínimo y máximo. Igualmente se aplica la estadística inferencial para demostrar la hipótesis de investigación mediante las técnicas de t student para muestras indepen dientes y chi cuadrado, según corresponda, de acuerdo con el tipo de variable. En el procesamiento de los datos, se utilizaron los programas Excel para Windows y el programa estadístico SPSS, versión 21.
Tratamiento como uso compasivo
Los pacientes fueron designados al azar proporción 1:1. Se ordenaron en dos grupos de 50 pacientes cada uno, con un total de 100 pacientes con diagnóstico por PCR de la covid-19: el grupo 1 recibió cloroquinas fosfato, 250 mg, cada 12 h, por 7 d; el grupo 2 recibió ruxolitinib, 5 mg, dos veces al día, durante 10 días. También se utili zaron corticoides sistémicos durante 3 días más medidas generales (Figura 1).
Se realizó control diario de electrocardiograma y en los pacientes que presentaron prolongación del intervalo QT mayor o igual a 500 ms fue suspendida la medicación.
RESULTADOS
El presente estudio busca comparar la aplicación de dos tipos de tratamiento en los pacientes que fueron ingresados en el Hospital Especialidades Portoviejo, Ecuador, centinela en la provincia de Manabí en la atención de casos SARS-CoV-2. El grupo 1 corresponde a los pacientes a los que se les aplica cloroquina + azitromicina; y al grupo 2, ruxolitinib + metilprednisolona.
En la tabla 2, se muestran los aspectos clínicos de los casos según el grupo de tratamiento. Entre las variables incluidas se encuentra la edad, don de predomina en ambos grupos las edades de 60 años o mayores (el 62% en el grupo 1 y el 58% en el grupo 2). Como edad media se encontraron 60,9 ± 10,7años y 62,2 ± 12,7 años, respectivamente.
En cuanto al sexo, en el grupo 1, predominan los masculinos (62%) y en el grupo 2, el sexo masculino representa el 50%.
El nivel de gravedad que se presenta con mayor frecuencia es el grave (el 70,0% en el grupo 1, y el 78,0% en el grupo 2). En relación con la comorbi lidad, predominan en ambos grupos la presencia de una patología de base (el 40% en el grupo 1 vs. el 34% en el grupo 2) o dos o más patologías asociadas (el 22% en ambos grupos); se encontra ron principalmente hipertensión (22% vs. 16%), hipertensión y diabetes (12% vs. 14%) y diabetes (8% vs. 2%) grupo 1 vs. grupo 2, respectivamente.
En la Tabla 3, se presentan algunos de los pa rámetros clínicos utilizados en el protocolo para el diagnóstico covid. Se midió al momento del ingreso SaO2; y se observaron valores medios similares en ambos grupos (82,94 ± 12,2 en el grupo 1 y 84,12 ± 8,6 en el grupo 2). Igualmente, al momento del ingreso, se realizaron rayos X de tórax o tomografía pulmonar a los pacientes que se podían movilizar para observar el porcentaje de afectación del pa rénquima pulmonar, y se encontraron en el grupo 1 51,55 ± 11,9 y en el grupo 2 54,4 ± 12,7. Poste riormente, al 72% se les realizó un control de rayos X de tórax, y se encontró un menor porcentaje de afectación en los pacientes tratados con ruxolitinib + metilprednisolona (79,1 ± 30,3 en el grupo 2). En un ensayo realizado en china mostro mejoría significativa en la tomografía computarizada de tórax en 43 pacientes que recibieron ruxolitinib.10
Para demostrar diferencias de los porcentajes de afectación del pulmón por imágenes entre los grupos, se aplicó t de student para muestras independientes, lo cual arroja que no existen dife rencias estadísticas, en relación con el porcentaje de afectación pulmonar (p > 0,05; al 95% de con fianza) según el grupo.
Efectos adversos
Grupo 1: cloroquinas + azitromicina: De un total de 50 pacientes, 4 realizaron prolongación del intervalo Qt, por lo que se suspendió el tratamiento con cloroquinas. Estos pacientes fallecieron al día 7, 8 y 10 de internación y eran mayores de 70 años. Otro caso en el día 4 de internación intercurre con una hemorragia digestiva baja; cabe mencionar que la paciente presentaba enfermedades, como hipertensión arterial, diabetes mellitus y una nefrectomía por cáncer de células claras. Cuatro pacientes tuvieron muerte súbita en los días 6 y 7 de internación.
Grupo 2: ruxolitinib + metilprednisolona: De un total de 50 pacientes, 1 fallece al día 5 por un ACV. Los otros síntomas que referían los 4 pacientes fueron síntomas leves, como cefalea, insomnio, nerviosismo en los días 1 a 3 de internación; no se pudo determinar si fueron propios de la enfer medad en curso.
El evento de ACV, podrían ser causalidad, ya que está descrito el síndrome de hipercoagulabilidad de la covid-19. La bibliografía menciona un porcentaje de entre el 5% y el 15% en los pacientes fuera de la UCI, y de hasta el 35% en los pacientes dentro de la UCI, de trastornos de trombosis venosa en los diagnosticados con Sars-CoV-2.11
Para comparar los efectos adversos en pacientes tratados con cloroquina + azitromicina (grupo 1), así como los tratados con ruxolitinib + metilpred nisona (grupo 2) se elabora la tabla 4. Se observó mayor número de efectos adversos e intercurren cias en el grupo 1 (64,3%) que en el grupo 2 (35,7%). Entre los efectos adversos pueden mencionarse la prolongación del intervalo QT, hemorragia diges tiva, muerte súbita, IVU (grupo 1) y ACV, cefalea, insomnio, nerviosismo (grupo 2). Sin embargo, no se logró demostrar la hipótesis de investigación de diferencias entre los grupos de acuerdo con el tra tamiento, cuando se aplica la técnica chi cuadrado, al obtener un valor p > 0,05 al 95% de confianza.
En este mismo orden ideas, quedan abiertas nuevas líneas de investigación que demostrarían con mayor certeza los efectos adversos que podría originar la aplicación de estos tratamientos como uso compasivo para esta enfermedad reemergente en sus diferentes variantes.
Resulta necesario mencionar la limitación que se presentó en la investigación al no poder solicitar la autopsia por las medidas impuestas por el Ministe rio de Salud Pública para el manejo de cadáveres de pacientes con diagnóstico de covid-19. De esta manera, determinar la verdadera causa de muer te de estos pacientes, cuyo tratamiento -con sus efectos adversos y complicaciones- hasta el día de hoy se encuentra demostrando su efectividad y está siendo evaluado por los especialistas en el mundo.
Existió mayor número de pacientes que pasaron a terapia intensiva del grupo 1: 30 pacientes, de los cuales, solo 1 fue dado de alta, lo que corres ponde al 3,3%, mientras que, en el grupo 2, 14 pacientes pasaron a UCI, de los cuales, 4 (28,5%) se recuperaron.
CONCLUSIÓN
No se puede atribuir la reducción en la mortalidad y admisión en terapia intensiva en el grupo que uso ruxolitinib, ya que los pacientes de este grupo recibieron corticoides sistémicos; sin embargo, llama la atención el aumento de altas y menos efectos adversos en el grupo 2 de ruxolitinib más metilprednisolona. En el uso de cloroquinas y azitromicina, se vio un aumento significativo de la mortalidad.
Este reporte de casos invita a profesionales de salud a realizar estudios con mayor peso esta dístico, que evalúen fármacos inhibidores de las cascadas de citosinas inducido por la covid-19.