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El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por capacidad disminuida de la interacción social, deficiencias en la comunicación verbal y no ver bal, déficit en la reciprocidad social y en los com portamientos comunicativos necesarios para comprender, interactuar y mantener las relacio nes. Además, inflexibilidad en el comportamien to, conductas repetitivas e intereses restringidos con dificultad para comprender las intenciones y pensamientos de los demás.
Frecuentemente se encuentra asociado a otros trastornos del neurodesarrollo, condi ciones médicas o psiquiátricas: como Disca pacidad Intelectual (DI), Trastornos del Len guaje, Disfunciones Sensoriales, Epilepsia, Trastornos de Deficit Atencional e Hiperactivi dad (TDAH), Alteraciones Gastrointestinales o de la ingesta; ansiedad, depresión, trastornos del humor, Trastornos Obsesivos Compulsivos (TOC), Daño Cerebral Invisible (DCI) y trastor nos del sueño1,2.
Se reconoce su relación con la interacción de factores genéticos y ambientales, sin identificar una patogenia clara ni marcadores de diagnósti co específicos para los TEA.
Factores genéticos
Es un trastorno genético complejo con alta heredabilidad y los estudios epidemiológicos lo respaldan con tasa de concordancia para geme los monocigóticos de hasta el 98% y del 40 a 60% para los dicigoticos2.
Los hermanos menores de familiares con diagnóstico de TEA presentan mayor riesgo de padecerlo, más en hermanos varones menores, hasta unas 20 veces más que en la población ge neral.
En 20 a 25% de los niños o adultos con TEA las causas genéticas pueden identificarse en forma de: mutaciones de novo, variaciones genéticas comunes y raras, además de polimorfismos co munes asociados al TEA.
Pueden clasificarse en:
Sindrómicas:
• Presentan fenotipo orientador en un 30%
• Se describen en alteraciones cromosómicas: síndrome de Williams o de Angelman, o Mende lianas: Fragilidad del Cromosoma X, Complejo de la Esclerosis Tuberosa (CET), etc.
No sindrómicas:
• Sin fenotipo orientador
Los individuos con variantes patogénicas de novo suelen presentar mayor gravedad clínica y mayor déficit intelectual que aquéllos con for mas hereditarias o familiares.
Ante algunas mutaciones las mujeres pue den ser hipo o asintomáticas, pero transmitir la carga genética a sus hijos para desarrollar autis mo2. Ello podría deberse a diferentes factores de protección de hormonas femeninas y masculi nas que modifican o modulan la expresión del grupo SHANK y podría explicar la mayor prevalencia de la patología en hombres en relación a mujeres2,3.
En todos los casos será importante la consul ta genética, para reconocimiento de entidades aún no claramente sindrómicas, interpretación adecuada de estudios y asesoramiento genético.
Factores epigenéticos
El desarrollo es un proceso coordinado, desde una célula totipotencial, hasta la diferenciación y especificidad de todas las células que configu ran el cerebro4.
Lo dinámico y lo complejo del proceso defi nen un período crítico y sensible a factores am bientales con posibles consecuencias sobre la arquitectura del SNC.
La epigenética estudia cambios en la activi dad de los genes que no implican alteraciones en la secuencia del ADN (ácido desoxirribonu cleico). Si bien el ADN no cambia, la forma en que se expresan los genes puede ser modificada por factores ambientales o de estilo de vida5.
Este concepto ha ido evolucionando a proce sos tales como:
Reprogramación epigenética: es un cambio persistente en la función celular como respuesta a un estímulo ambiental temprano. Pese a que el estímulo desaparece, las consecuencias celula res persisten dando origen a patologías diversas.
Herencia epigenética transgeneracional: es un tipo de herencia no genética en la cual la me moria de un estímulo ambiental se mantiene, ya en su ausencia, transmitiéndose de generación en generación5.
Factores neuropatológicos
Se han informado anomalías como el aumen to de la circunferencia de la cabeza y del vo lumen intracraneal, en niños de 1 a 4 años de edad, a quienes posteriormente se diagnosticó TEA.
Mediciones volumétricas cerebrales de jóve nes con TEA reportaron alteraciones en el lóbulo occipital, la región pericentral, lóbulo temporal medial, ganglios basales y la zona proximal al opérculo parietal derecho. Por lo tanto, se ha propuesto que el sobrecrecimiento cerebral temprano en el TEA va seguido de una fase de detención durante el desarrollo o incluso de una degeneración6.
Muchos genes asociados con un alto riesgo de TEA codifican proteínas cruciales en la función sináptica del cerebro.
Incluyen genes que codifican proteínas de andamiaje postsinápticos (SHANK2/3) genes de la familia de adhesión celular de neurexi nas (NRXN1) y a las neuroliginas (NLGN2, NLG N4X)7.
In vitro e in vivo se verifica que genes asocia dos a TEA están involucrados en vías responsa bles de la síntesis y degradación de proteínas, la remodelación de la cromatina y la función sináptica, participando en la homeostasis y la plasticidad sináptica.
Por lo tanto, el TEA también se puede consi derar como una sinaptopatía y en ellas existen vías de señalización críticas, como la vía mTOR/ PI3K, particularmente asociada con el TEA sin drómico7.
Factores infecciosos
La inmunosupresión de la madre durante el embarazo la hace más vulnerable a procesos in fecciosos y estos se asocian a desarrollo de TEA en sus descendientes; sobre todo cuando ocu rren tempranamente
Pese a la conocida asociación con factores ge néticos que presenta el TEA, se reportan muchos estudios respaldando la influencia de factores ambientales, sobre todo perinatales, como ele mentos importantes asociados esta patología.
De entre ellas se sugiere de manera consis tente que las infecciones virales pueden contri buir al aumento de los casos de autismo en los descendientes, sobre todo cuando ocurren en el primer trimestre del embarazo. Entre estas in feccionas se destacan las generadas por agentas tales como: varicela, sarampión, rubéola, pape ras, neumonía o sífilis, herpes y citomegalovirus. Este último citado es conocido por ocasionar daño neurológico grave hasta en el 20% de los nacidos cuando la gestante se halla infectada5.
Estudios en modelos animales revelan que las infecciones maternas activan el sistema inmu nológico y se detectan citoquinas inflamatorias con anticuerpos anti-cerebrales en plasma, has ta en un 10% de las madres de niños con TEA, pudiendo estas modificar la arquitectura cere bral, ocasionando las alteraciones de desarrollo y conductas que identifican al TEA8.
Factores en la edad de los progenitores
La edad de los padres se sugiere como au mento de riesgo de TEA: una edad materna < 20 años tuvo una ratio de riesgo mayor a una de 25 a 29 años, y en madres > 35 años este riesgo au mentaba.
En cuanto a la edad paterna el riesgo aumen ta a la edad de 30 años y los mayores de 55 años tienen el doble de riesgo que los menores de esa edad.
La asociación con la edad del padre y el TEA apoyan la hipótesis de que las mutaciones de novo contribuyen al desarrollo de la patología, dada la mayor amplitud en términos de fertili dad y desarrollo de células germinales en el pro ceso de envejecimiento. El cuanto a la asociación con la edad de las madres, que requieren de más estudios, se relataron cambios cromosómicos y modificaciones genómicas9.
Amenaza de Parto Prematuro (APP)
Un trabajo analizó datos de parejas de madre/ hijo seleccionadas en el momento de una APP vs. parejas sin riesgo.
Los resultados muestran que, se produjera un parto prematuro o no, los niños que nacie ron tras una APP presentaban un mayor riesgo de TEA, a los 30 meses de edad, en comparación con aquellos sin APP previa.
Así, mientras que el 18% de los niños del gru po de APP tenía riesgo de tener un TEA, ninguno de los del grupo control tenía dicho riesgo. Por otra parte, no se encontraron alteraciones y/o asociaciones genéticas entre estos pacientes10.
La APP supone un evento estresante para la gestante, liberando oxitocina y corticoides por parte de la madre, o requerir glucocorticoides como terapia preventiva, afectando el desarrollo fetal.
Factores gestacionales
Un estudio incluyendo 3 526 174 hijos únicos nacidos entre 1995 y 2015 de poblaciones de Sui za, Finlandia y Noruega, reveló que el 4.7% de dicho grupo nació prematuramente.
• El riego de desarrollo de TEA aumentó con forme a la edad gestacional, incrementándose cada semana en prematuros de 20 a 24 semanas y en los de post termino a partir de 40 a las 44 semanas.
• Se presentaron incrementos de riesgo, se gún las semanas de gestación:
De 22 a 31 el 2.31%
De 32 a 36 el 1.35%
De 43 a 44 el 1.37%
Los autores concluyeron que deben identifi carse los grupos de mayor riesgo con factores asociados que pudieran modificarse para dismi nuir la incidencia de TEA11.
Es de considerar que las sustancias que habi tualmente se emplean con finalidad recreacio nal consumidas durante la gestación, tal como el alcohol o la cocaína; o fármacos utilizados en el tratamiento de la epilepsia, como el ácido val proico o el empleo de ansiolíticos y antidepre sivos, se han asociado a la causa etiológica del TEA2.
Factores ambientales
Contaminación del aire
Un estudio, hecho en Shanghái-China estimó las exposiciones a contaminación del aire por partículas (PM) PM1, PM2.5 y PM10 ambientales de 124 casos de TEA y 1240 controles durante los primeros tres años de vida, encontrando un riesgo significativamente mayor de TEA asocia do con la exposición a PM durante los primeros tres años de vida12.
Los mecanismos potenciales que explican que la exposición a la contaminación del aire con partículas puede tener un efecto sobre el sistema inmunológico al reducir las células T y aumentar los linfocitos B en sangre del cordón umbilical, y tanto el sistema inmunológico alte rado y la neuroinflamación, se han relacionado con el TEA.
Pesticidas y disrruptores endocrinos (EDC)
Los EDC pueden interferir con el sistema en docrino y están presentes en un gran número de hogares y productos industriales. Su posible asociación con el TEA ha sido discutido en los últimos años sin alcanzar conclusiones defini tivas.
En el estudio llamado Riesgos del Autismo In fantil debido a la Genética y el Medio Ambiente (CHARGE), exploraron la posible asociación en tre la proximidad de las residencias a pesticidas agrícolas durante la gestación y el TEA, o Retraso del Desarrollo (RD).
• Vivir cerca de organofosforados en algún momento durante el embarazo se asoció con un 60% más de riesgo de TEA, mayor si ocurre en el tercer trimestre y para aplicaciones de clorpiri fos en el segundo trimestre.
• Niños de madres que viven cerca de apli caciones de piretroides en períodos previos a la concepción o embarazo en el tercer trimestre, tu vieron en mayor riesgo tanto de TEA como de RD.
• El riesgo de RD fue mayor en aquellos que viven cerca de aplicaciones de carbamatos, sin ningún tipo específico de períodos vulnerables.
Este estudio soporta la asociación entre la ex posición a pesticidas durante embarazo, y tras tornos del desarrollo neurológico como TEA y RD13,14.
El papel del Zinc
Tiene papel en las uniones de las proteínas y su acople al ADN, participando en la regulación de la expresión génica, apoyando el crecimiento y desarrollo fetal durante el embarazo y el desa rrollo siguiente5.
Alteraciones en la morfología y la función si náptica se asocian con el TEA ,y el zinc actúa so bre las proteínas ProSap/Shank que generan el sostén del andamiaje proteína-proteína post si náptica, y su desregulación afecta esta función, tanto in vivo como in vitro, ante su deficiencia15.
En niños de 0 a 3 años con TEA, el 43.5% de los varones tenían deficiencia de zinc (251/577), y así como el 52.5% (62/118) de las mujeres. Entre los niños autistas de 4 a 9 años, se encontraron altas tasas de deficiencia de zinc en hombres y mujeres (28.1% y 28.7%). Otros autores, no han podido replicar estos hallazgos.
Abuso de pantallas
Un estudio de la Universidad de Yamanashi, Japón, sobre tiempo frente a la pantalla TV o DVD, en niños de 1 año y el diagnóstico de TEA a los 3 años reveló datos interesantes16.
Se pidió a las madres (84 030) que respondie ran la cantidad de horas al día que sus hijos eran expuestos a pantallas al año de edad. Al cumplir tres años de edad, se volvió a repetir la misma pregunta incluyendo si sus niños habían recibi do diagnóstico de TEA, concluyendo que:
• Un mayor tiempo frente a la pantalla al año de edad se asoció con 3 veces más probabilida des de TEA, incrementándose estas posibilida des según aumentaban las horas expuestas a pantallas.
• La distribución del tiempo frente a la panta lla fue similar entre ambos sexos, pero entre las niñas no se encontró esta asociación16.
Contaminación electromagnética (CEM)
Se encuentran sorprendentes paralelos en los impactos fisiológicos de la frecuencia elec tromagnética, la exposición a radiofrecuencia (EMF/RFR) y los hallazgos en TEA, como:
• Estrés oxidativo y evidencia de daño de ra dicales libres, proteínas de estrés celular y de ficiencias de antioxidantes como el glutatión y elevación del calcio (Ca) intracelular.
• Los lípidos de la membrana celular pueden estar peroxidados, las mitocondrias pueden ser disfuncionales y son comunes las alteraciones del sistema inmunológico e inflamación y com promiso de la perfusión cerebral.
• La exposición de las embarazadas a los CEM y a la radiación no ionizante (RF y ELF-EMF) se asocian con complicaciones fetales como un au mento de los factores oxidantes, disminución de los factores antioxidantes y un aumento de los parámetros de daño del ADN, así como cambios en la expresión de proteínas en genes de la san gre del cordón umbilical.
• Por otro parte, asocian la exposición mater na cercana, en el período prenatal y posnatal, a CEM de líneas eléctricas de alto voltaje con ano malías congénitas (defecto del SNC, espina bífi da), trastornos del desarrollo fetal y trastornos del desarrollo neurológico en la infancia17,18.
Aunque el número de estudios que examinan los efectos indeseables de la exposición a CEM en humanos es limitado, estos hallazgos debe rían impulsar más investigaciones sobre este posible peligro ambiental para las mujeres em barazadas
El Factor gastro - intestinal
La prevalencia del factor gastro-intestinal (GI) en el TEA oscila entre 20% y 86% y su compromi so parece estar correlacionado con su gravedad, sugiriendo participación en el comportamiento o en la etiología del TEA.
Existe un aumento de la permeabilidad intes tinal en pacientes y modelos animales de TEA, base de la hipótesis de que el “intestino permea ble” contribuye a la inflamación crónica en los TEA, hecho común en otros trastornos inflama torios del intestino como la Enfermedad Infla matoria Intestinal o la Enfermedad Celíaca, lo que implica aún más el papel de los GI y la fun ción inmune19.
Las mutaciones en genes que afectan el SNC afectan directamente al GI, causando dismotili dad intestinal. Además, los TEA presentan diver sidad bacteriana GI anormal, lo que podría exa cerbar la patología y los procesos inflamatorios
Los cambios en la microbiota intestinal y la función anormal de la barrera epitelial intestinal provocan, directa o indirectamente, procesos in flamatorios que afectan la función cerebral, con tribuyendo así a la neuropatología del TEA20.
Conclusiones
Los TEA son muy heterogéneos, debido a complejos mecanismos genéticos o epigenéti cos, subyacentes y desencadenados por diversos factores.
Hasta la fecha, y pese a todos los avances en procesos científicos, la etiología y los mecanis mos patogénicos aún no se conocen completa mente.
Pero la presencia de características de com portamientos comunes, que son la base del diagnóstico de TEA, sugieren una patología cen tral compartida por la mayoría de los afectados.
Dado que los TEA están asociados con una sustancial carga socioeconómica, se necesita más investigación sobre su etiología y patología, para identificar posibles biomarcadores y estra tegias de tratamiento y prevención, mejorando las terapias existentes y el pronóstico de estos pacientes.
