La enfermedad por coronavirus (COVID-19), causada por el coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), fue definida como pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en marzo de 20201, y desde entonces, ha afectado a más de 12 millones de personas alrededor del mundo. En Argentina el primer caso confirmado se registró el 5 de marzo de 20202 y al 15 de junio el total de personas contagiadas en el país era 32 785, 47% en Ciudad Autónoma de Buenos Aires3. En este mismo período en nuestro centro, un hospital universitario de alta complejidad, se confirmaron 338 casos, de los cuales 23 requirieron internación en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
Ante la ausencia de un tratamiento antiviral específico para COVID-19, la OMS ha priorizado algunos medicamentos para ser investigados en ensayos clínicos basados en la eficacia in vitro, así como de los datos de seguridad disponibles4. Uno de los tratamientos propuestos es la combinación lopinavir/ritonavir, que en 2003, durante el brote de coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-1), demostró actividad inhibitoria in vitro contra ese virus5. Sin embargo, recientemente el estudio LOTUS, diseñado para evaluar la eficacia de lopinavir /ritonavir en COVID-19, no encontró diferencias significativas en la mortalidad o mejoría clínica respecto de placebo, pero sí se informaron eventos adversos más comúnmente en el grupo que recibió tratamiento6.
Ante la escasez de ensayos controlados, la revisión oportuna de los datos y la detección de señales en tiempo real pueden proporcionar información de seguridad7. Presentamos una serie de casos en los que se administró lopinavir/ritonavir a pacientes con COVID-19 internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) de nuestro centro.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, en un único centro. Se incluyeron los datos de los mayores de 18 años con COVID-19 internados en la UCI que siguiendo los criterios de indicación del Ministerio de Salud de la Nación8, recibieron lopinavir/ritonavir (400/100 mg cada 12 horas en comprimidos recubiertos o solución oral) como tratamiento empírico de enfermedad grave por SARS-Cov-2, entre el 15 de marzo de 2020 y el 15 de junio de 2020.
Las características generales, como sexo, edad, gravedad, duración de la estadía en la UCI, días de internación hospitalaria y días de tratamiento se extrajeron de las historias clínicas de los casos incluidos. Para los casos en los que se observó un evento adverso se registraron, además, los signos/ síntomas, el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento y se aplicó el algoritmo de Naranjo9. Este algoritmo consta de una serie de diez preguntas que intenta establecer causalidad entre el evento y el fármaco y cuyo resultado (de mayor a menor grado de causalidad) puede ser: reacción definida, probable, posible o dudosa. Finalmente se clasificaron los eventos adversos según su gravedad10 en:
Leves: eventos adversos fácilmente tolerados, no necesitan tratamiento, generalmente de corta duración, no prolongan la hospitalización.
Moderados: manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata a la vida pero que requieren medidas terapéuticas.
Graves: que producen la muerte, amenazan la vida, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos.
Resultados
Durante el período de estudio, 23 pacientes fueron confirmados como COVID-19 en la UCI de nuestro centro (Tabla 1). Entre ellos, 18 iniciaron lopinavir/ritonavir como tratamiento empírico de enfermedad grave por SARSCoV-2 y 5 fueron excluidos por encontrarse recibiendo medicación crónica que contraindicaba el inicio del tratamiento. Solo 6 de los 18 completaron el tratamiento y otros 10 presentaron eventos adversos que llevaron a suspender el mismo antes de los 10-14 días estipulados. En 2 casos se suspendió lopinavir/ritonavir para evitar potenciales interacciones medicamentosas graves con otros fármacos que el paciente debía recibir.
Mediante la aplicación del algoritmo de Naranjo sobre los eventos que llevaron a la suspensión del fármaco, se estableció una relación de causalidad definida como “posible” en el 80% de los eventos, y en un 20% como “probable”. De los 10 eventos adversos detectados (Tabla 2) se clasificaron 5 como leves (intolerancia gastrointestinal, elevación transitoria de enzimas hepáticas, que revirtieron rápidamente al suspender el fármaco sin requerir tratamiento adicional), 4 como moderados (1 farmacodermia, 2 diarreas y 1 bradicardia, que requirieron tratamiento) y 1 grave (bradicardia extrema).
Los eventos adversos detectados se notificaron al Sistema Nacional de Farmacovigilancia.
Discusión
Ante una virosis sin tratamiento específico conocido, en la que un porcentaje de pacientes cursan una forma grave de presentación, enfrentamos el dilema de proveer solo medidas clínicas de sus complicaciones o administrar además medicamentos específicos, aunque la evidencia de sus beneficios no haya sido demostrada. Si se decide utilizar estos medicamentos se deben tener en cuenta sus contraindicaciones, interacciones medicamentosas y eventos adversos.
En nuestra serie de casos se detectó una alta inciden cia de eventos adversos, similar a la publicada por Cao y col.6 pero superior a otras series. Esto puede deberse a que todos nuestros pacientes eran casos de COVID-19 grave mientras que en otros publicados se incluyen casos leves a moderados11,12. El tipo de eventos adversos en nuestra serie de casos coinciden con los ya descritos para lopinavir/ritonavir en el tratamiento de la infección del HIV13 y con los descritos en pacientes con COVID-1911. Todos los eventos adversos se manifestaron dentro de los siete días de iniciado el tratamiento, de los cuales la mitad se dio dentro de los primeros tres días.
Las limitaciones de este trabajo están dadas por tratarse de un estudio unicéntrico y retrospectivo, que ha estudiado un número pequeño de una población es pecífica, la de pacientes críticos, con mayor coexistencia de factores predisponentes a los eventos descritos. Sin embargo, la detección oportuna de los efectos adversos y la asignación de causalidad al uso de lopinavir/ ritona vir efectuada nos permitió suspender tempranamente el tratamiento evitando de esta manera un mayor daño. Por otra parte, el informe de estos eventos al Sistema Nacional de Farmacovigilancia, representa un aporte de información que, analizada de manera global, permitirá definir mejor el perfil de eventos adversos del fármaco en la subpoblación de pacientes COVID-19 que lo reciben.