Encefalopatías epilépticas y del desarrollo de la infancia temprana

Las encefalopatías de inicio neonatal o tem prano han sido agrupadas en síndromes electro-clínicos específicos. En este grupo, el “síndrome de Othahara”, asociado a crisis tónicas o espas mos tónicos con un EEG de brote-supresión y la “encefalopatía mioclónica temprana (EMT)”, también con un EEG de brote-supresión, pero con mioclonías como el tipo de crisis predo minante¹, son los ejemplos clásicos. Malfor maciones cerebrales han sido observadas más frecuentemente en el síndrome de Ohtahara, donde la cirugía temprana es importante, mien tras que causas metabólicas son asociadas prin cipalmente a EMT.

A pesar de estas diferencias, los dos síndro mes comparten muchas similitudes y la comi sión de clasificación y terminología de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) ha propuesto agrupar los dos síndromes dentro del término “Encefalopatías del desarrollo y epilép ticas de la infancia temprana (Early-infantile de velopmental and epileptic encephalopathy)”².

Para definir este síndrome se han sugerido criterios mandatorios, como son el inicio tem prano (generalmente en los primeros 3 meses de vida), crisis tónicas o mioclónicas (usualmente frecuentes y farmacorresistentes) y un EEG in terictal anormal que puede incluir un patrón de brote-supresión. La resonancia magnética no es un requisito diagnóstico, pero descarta etiología estructural.

En este síndrome se pueden presentar otro tipo de crisis, como espasmos epilépticos o crisis secuenciales. Estas consisten en una secuencia de diferentes tipos de crisis. Ejemplo: una crisis focal tónica, con apnea, seguida de una crisis clónica durante el mismo evento.

Es importante el reconocer que, en neona tos, las crisis tónicas (usualmente asimétricas) y secuenciales sugieren una etiología genética, especialmente variantes patogénicas en genes KCNQ2³ y SCN2A. Estas pueden producir tanto epilepsias neonatales autolimitadas, como feno tipos más severos que incluye encefalopatías de la infancia temprana. Estos pacientes, demues tran una buena respuesta a bloqueadores de ca nales de sodio, como carbamazepina, fenitoína, etc. Variantes patogénicas en el gen SCN8A tam bién puede manifestarse con encefalopatía y crisis focales y buena respuesta a bloqueadores de canales de sodio.

Muchas de estas epilepsias monogénicas se presentan con fenotipos específicos. Por lo tan to, la ILAE introduce el concepto de síndromes con etiología específica, por ejemplo: “encefa lopatía epiléptica y del desarrollo por KCNQ2”, “encefalopatía epiléptica y del desarrollo por CDKL5”, etc. Estas son variantes patogénicas con un fenotipo definido.

Síndrome de espasmos epilépticos infantiles

El término síndrome de West, ha sido usa do históricamente para referirse a la triada de espasmos infantiles epilépticos, hipsarritmia y retraso en el desarrollo; sin embargo, muchos pacientes no presentan el patrón de hipsarrit mia o alteraciones inmediatas en el desarrollo. Por esta razón se ha propuesto el nuevo término “Síndrome de espasmos epilépticos infantiles”.

Los criterios mínimos incluyen la presencia de espasmos epilépticos entre 1-24 meses de edad (pico entre 3-12 meses) y un EEG epilepti forme (no necesariamente la presencia de hip sarritmia). En lugares sin acceso a EEG, se podría diagnosticar solamente con la presentación tí pica de espasmos en salvas observados por una persona experimentada o a través de video ca sero.

Es importante reconocer que la severidad del retraso cognitivo depende principalmente de la etiología y de un tratamiento temprano y ade cuado. Esto es problemático, ya que el objeti vo final del tratamiento es lograr una remisión electro-clínica. Sim embargo, no hay una defini ción especifica de remisión eléctrica, que sirva de guía clínica. Además, hay mucha variabilidad en reconocer la presencia o ausencia de hipsa rritmia. Por lo tanto, la nueva versión del score BASED (Burden of Amplitude Sand Epileptiform Dis charges) 2021, trata de ofrecer un instrumento útil y practico que sirva de guía. El score tiene una buena correlación con la ausencia o presen cia de espasmos, y resalta ciertas características del patrón interictal como son “agrupamiento de descargas epileptiformes” y “atenuaciones paro xísticas de voltaje”, las cuales mostraron un alto nivel de concordancia entre lectores (Figura 1).

Figura 1 EEG durante sueño en paciente con espasmos infantiles epilépticos, demostrando “agrupamiento de descargas epileptiformes” (flechas rojas) y “atenuaciones paroxísticas de voltaje” (flechas negras). Montaje bipolar 

El score contiene rangos de 0 (normal) a 5 (evi dencia definitiva de encefalopatía epiléptica). En este estudio la mayoría de los niños con espas mos infantiles, tuvieron un score de 4 o 5 y, so lamente unos pocos, tuvieron score de 3. Acá se definen criterios de remisión. Por ejemplo: en ni ños con score de 4 o 5, la remisión eléctrica se de fine como una mejoría a un score de 3 o menor y, para niños con score de 3, un score de 2 o menor. Esto permite al clínico evaluar de una manera más objetiva la respuesta a tratamiento⁴.

Al momento, hay consenso que el uso de “te rapia estándar” (dosis altas de prednisolona, ACTH y vigabatrina) deberían ser los medica mentos de primera línea. Aunque esta recomen dación se establece sin ninguna preferencia, se ha observado que las tasas de remisión tempra na son mayores con terapia hormonal (dosis al tas de prednisolona o ACTH) en comparación a vigabatrina⁵.

También hay evidencia de que los esteroides orales en dosis altas tienen una taza de res puesta similar a ACTH. La alta disponibilidad, facilidad de uso y bajo costo de prednisolona, la hacen una terapia ideal en países de recursos li mitados.

La terapia no estándar, como topiramato, clo bazam, etc, deberían usarse solamente hasta que se hayan agotado los escoges de terapia es tándar disponible.

La creación de protocolos y proyectos de ca lidad que establezcan una vigilancia del cum plimiento de tales protocolos puede mejorar el pronóstico en estos niños (Figura 2). Un proyecto de mejora de calidad priorizando terapia hormo nal sobre vigabatrina demostró una remisión a los 3 meses de 75.5%. En este estudio, la terapia hormonal más utilizada fue prednisolona⁵. Acá no hubo efectos adversos mayores con el uso de prednisolona a corto plazo. Los investigadores no monitorizaron rutinariamente glucosa en orina, sangre en heces o potasio sanguíneo. La presión arterial fue monitorizada solo cuando los pacien tes eran vistos por su pediatra y no de una ma nera agresiva. La Academia Iberoamericana de Neurología Pediátrica ha publicado lineamientos para el diagnóstico y manejo de este síndrome que son muy útiles para Latino América⁶.

Figura 2 Ejemplo de protocolo para la evaluación y tratamiento del síndrome de espasmos epilépticos infantiles, presentado en el congreso de la Academia Ibero Americana de Neurología Pediátrica en el 2022. Cortesía Dr. Alfredo Cerisola. Algoritmo modificado del protocolo usado en Nationwide Children’s Hospital-The Ohio State University 

Encefalopatía epiléptica/encefalopatía epiléptica y del desarrollo con activación de punta-onda lenta durante el sueño (EE-SWAS o DEE- SWAS por las siglas en inglés)

Este término remplaza los anteriores: “ence falopatía epiléptica con punta-onda lenta con tinua durante sueño lento” y “epilepsia parcial atípica”. El patrón electroencefalográfico ha sido reconocido como “estado epiléptico eléctrico durante sueño lento o ESES “(siglas del inglés), definido inicialmente como actividad epilep tiforme que ocupaba > 85% del sueño de onda lenta. Más adelante, se observó que ciertos pa cientes podrían experimentar una regresión con un porcentaje menor. Las descargas suelen ser difusas, pero pueden ser focales (generalmente frontales) o multifocales.

En esta nueva definición se requiere una acti vación marcada o significativa, con punta onda lenta de frecuencia de 1.5-2 Hz, ensueño no- REM. Generalmente esta actividad se observa en estadio 2 de sueño. Esta propuesta no define un porcentaje especifico, aunque este es un tópico en evolución.

Este síndrome se caracteriza por diferentes ti pos de regresión cognitiva, de comportamiento o motora. El síndrome de Landau Kleffner sería un tipo específico de EE-SWAS, donde la regresión afecta principalmente lenguaje⁷. Generalmen te hay crisis focales motoras, pero otros tipos como ausencia atípica o crisis atónicas se pue den observar. La duración del síndrome y etiolo gía son los determinantes más importantes del diagnóstico. Causas pueden ser estructurales o genéticas, especialmente variantes patogénicas en el gen GRIN2A⁸. Parece ser que los mejores resultados se obtienen con esteroides y cirugía (cuando es apropiada), seguidos por benzodia zepinas⁹.

Síndrome de Dravet

Este se presenta generalmente antes del pri mer año de vida con crisis hemiclonicas o bilate rales tónico-clónicas, usualmente precipitadas por fiebre, inmunizaciones o aumento de la tem peratura ambiental. Estas crisis son usualmente prolongadas. Otros tipos de crisis incluyen mio clonus y ausencias atípicas. Las crisis pueden exacerbarse por el uso de drogas bloqueadoras de canales de sodio como carbamazepina, lamo trigina o fenitoína. La mayoría de las pacientes (80-85%) demuestran variantes patogénicas en el gene SCN1A. Sin embargo, otros genes como SCN1B, GABRG2, GABRA1, STXBP1, están impli cados. El diagnóstico depende de las caracterís ticas clínicas y no de la mutación específica, ya que estas se asocian con diversos fenotipos.

El primer consenso internacional¹⁰ concluyó que:

1. Las pruebas genéticas deberían enviarse en niños de 2-15 meses con desarrollo normal después de la primera crisis prolongada hemi clónica o estado epiléptico focal/generalizado en el contexto de fiebre o inmunización, sin otra causa conocida

2. Ácido valproico, clobazam, stiripentol y fen fluramina son consideradas terapias de primera o segunda línea

Ácido valproico es adecuado como fármaco de primera línea. Clobazam, fenfluramina y sti ripentol como medicamentos de primera o se gunda línea y cannabidiol como tercera línea. Si estas fallan topiramato y dieta cetógena son opciones. Otras terapias pueden ser implemen tadas depende del tipo de crisis: por ejemplo: etoxusximida para ausencias. Estimulador del nervio vago, levetiracetam, zonisamida, bromu ros, etc, son otras alternativas terapéuticas.

Fenfluramina ha demostrado altos índices de eficacia, con una reducción media de crisis de hasta 74.9% con dosis de 0.7 mg/kg/ y se ha aso ciado con reducción de muerte inesperada súbi ta en pacientes con epilepsia(SUDEP)^11-13.

Stiripentol como terapia adjunta a clobazam y/o valproato reduce significativamente la fre cuencia de crisis convulsivas, especialmente prolongadas, disminuyendo hospitalizaciones y visitas a la emergencia. Con esta droga se obser va una reducción en crisis de > 50% en alrededor de 71% depacientes¹⁴.

Terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) para aumentar la producción de SCN1A a niveles normales está en etapa temprana de investigación

El prescribir medicamentos de rescate para uso en casa con el fin de evitar episodios de estado epiléptico es una medida de seguridad importante en este grupo de pacientes con alto riesgo de SUDEP. Si las crisis no responden a la terapia de rescate, valproato o levetiracetam en dovenosos pueden utilizarse. Si estas terapias fallan, fenitoína endovenosa es una alternativa aceptable en pacientes con Dravet, durante es tado epiléptico.

Síndrome de Lennox-Gastaut

El síndrome de Lennox-Gastaut afecta 1-2% de personas diagnosticadas con epilepsia. Se caracteriza por crisis multiformes, refractarias a tratamiento de inicio antes de los 18 años. Un tipo de crisis debe ser tonica⁷. ElEEG interictal demuestra punta-onda lenta y periodos de ac tividad generalizada rápida paroxística. Estas características pueden no estar completamente presentes al inicio y es importante seguir a los pacientes con riesgo a desarrollar el síndrome.

El tratamiento médico es con drogas de am plio espectro y generalmente incluye valproato o combinación valproato-lamotrigina. Ciertas drogas, como clobazam, rufinamida y felbamato pueden ser útiles para reducir la frecuencia de crisis de caída o tónicas. Clobazan se ha usado intermitentemente durante periodos de “crisis”. Sin embargo, se puede usar crónicamente si las crisis de caída son frecuentes, pero es importan te saber que alrededor de un tercio de pacientes desarrollan tolerancia¹⁵.

Nuevos fármacos como fenfluramina ha de mostrado una buena taza de repuesta en pa cientes con Lennox Gastaut, especialmente en el control de crisistónico-clónicas, con una dis minución en frecuencia del 45.7-58.2%¹⁶.

La experiencia con stiripentol eslimitada¹⁵, aunque se ha observado buen resultado en epi lepsias refractarias, especialmente en epilepsias generalizadas o combinadas (focales y generali zadas)¹⁷. En mi propia experiencia stiripentol en combinación con clobazam ha sido muy eficaz en el control de crisis generalizadas, especial mente tónicas o tónicoclónicas bilaterales en niños¹⁸.

CBD es otra droga que puede ser útil, especial mente en crisis de caída¹⁹.

Finalmente, los esteroides pueden ser utiliza dos en periodos de crisis. En mi experiencia pre fiero usar metilprednisolona EV (20 mg/kg/día) por 3 días consecutivos y repito cada mes por un periodo corto.

Conclusión

A pesar de todas las opciones terapéuticas disponibles, muchos pacientes con EED sufren de una epilepsia refractaria. Sin embargo, con el avance en la tecnología genética y molecular, es probable que surjan nuevas terapias de modula ción genética, que contribuyan no solo a redu cir la carga de crisis epilépticas, pero también a mejorar el pronóstico cognitivo, y por lo tanto la calidad de vida.