Caso clínico

Niña de 2 meses de vida sin antecedentes perinato lógicos a destacar, se internó en el Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez por síndrome febril y deshidratación grave secundaria a diarrea acuosa de una semana de evo lución. Evolucionó tórpidamente con shock hipovolémico y estatus convulsivo. En la unidad de cuidados intensi vos pediátricos se realizó la estabilización hemodinámi ca y manejo de las convulsiones. Se rescató adenovirus en materia fecal, orina, aspirado de secreciones nasofa ríngeas, sangre y líquido cefalorraquídeo. Se asumió en fermedad invasiva por adenovirus, con persistencia del virus en materia fecal durante 56 días. Continuó con dia rrea secretora grave luego de la negativización del exa men virológico en materia fecal. Debido a su insuficiencia intestinal requirió nutrición parenteral. Presentó infec ciones graves: sepsis, infección asociada a catéter, diarrea viral e infección urinaria.

A los 4 meses de vida se realizó una endoscopía di gestiva donde se informó patrón de enfermedad inflama toria intestinal (EII) inespecífica. Una nueva endoscopía cuatro semanas más tarde evidenció un patrón histoló gico compatible con VEOIBD. La microscopía electrónica descartó causas de diarrea secretora congénita (displasia epitelial intestinal (“Tufting”) y enfermedad por inclusión de microvellosidades). Se indicaron tratamientos inmu nomoduladores de primera línea (metilprednisolona 1.5 mg/kg/d), segunda línea (infliximab 10 mg/kg), y tercera línea (sirolimus enteral). No presentó respuesta clínica ni histológica al tratamiento, con persistencia de requeri miento de nutrición parenteral.

Se realizó estudio inmunológico para descartar IDP: dosaje de Ig G-A-M-E, recuento, poblaciones y cultivo de poblaciones linfocitarias, que resultaron acordes a la edad. No se realizó estudio de funcionalidad humoral por no tener vacunas aplicadas. Dosaje de anticuerpos ANA y anti Saccharomyces cerevisiae IgA e IgG negativos. ANCA C positivo (+++) con anti mieloperoxidasa negativo y anti proteinasa 3 negativo, se interpretó como hallazgo ines pecífico. Con estos resultados se desestimó el diagnóstico de IDP.

Por la sospecha de enfermedad de origen monogé nico se realizó un estudio genético mediante secuen ciación masiva del exoma que permitió identificar la variante patogénica en heterocigosis en el PO RET “NM_020975.6:c.1900T>C: p.Cys634Arg (chr10:43114500, hg38)”.

Debido a la asociación de la variante con síndrome NEM 2A, se realizaron estudios para la detección de carci noma medular de tiroides (CMT) y feocromocitoma (Feo), con resultados negativos. Dado que esta variante puede asociarse además con enfermedad de Hirschsprung, se realizó biopsia transmural de recto con resultado nega tivo.

Teniendo en cuenta la herencia mendeliana autosómi ca dominante de la variante, se amplió el estudio a sus fa miliares de primer grado. Se diagnosticó CMT a la madre, a la abuela materna, y al tío materno de la niña. Se realizó tiroidectomía total a la madre de la niña, y continúa con controles ambulatorios sin signos de remanencia tumo ral. La abuela de la niña falleció por enfermedad metas tásica, antes de poder realizar intervención terapéutica. El tío materno se encuentra en plan de tiroidectomía. Se realizó estudio molecular a gen único a un segundo tío materno asintomático, sin variantes en el PO RET.

Se obtuvo consentimiento informado para la publica ción del caso.

Discusión

La EII se puede clasificar de acuerdo a la edad en la que se manifiesta. La VEOIBD se presenta en niños menores de 6 años de edad. Dentro de este grupo, se encuentra la forma neonatal, que se inicia en los primeros 28 días de vida y la for ma infantil, que se desarrolla en niños menores de 2 años. Se denomina EII de inicio temprano a la que debuta entre los 6 y los 10 años de vida, y pediátrica antes de los 17 años⁵.

La VEOIBD es una entidad rara que conforma tan solo el 4% de las EII. Su incidencia se en cuentra en aumento y es fundamental su reco nocimiento para un diagnóstico temprano⁶. Un 15-20% de las VEOIBD son de etiología monogé nica, en contraste con la herencia poligénica ob servada en las EII de poblaciones de mayor edad. Se han descrito mutaciones asociadas a la en fermedad en genes reguladores de la inmunidad (IL-10, NADPH, XIAP, entre otros), lo cual facilita la comprensión de su patogenia y permite inter venciones terapéuticas específicas. Algunas de ellas son pasibles de tratamiento con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas^5,7,8.

Se describen como factores de riesgo de sos pecha de origen monogénico de la enfermedad: menor edad del inicio de síntomas, presencia de infecciones a repetición o sintomatología suge rente de autoinmunidad (trombocitopenia, ane mia hemolítica, esplenomegalia, enfermedad mucocutánea), historia familiar de consangui nidad, enfermedades inflamatorias o autoinmu nes. La proporción de pacientes con familiares afectados es significativamente mayor en el gru po de inicio infantil (menores de 2 años)^5,7,9.

El fenotipo de la VEOIBD es heterogéneo. En su mayoría presentan un compromiso colóni co extenso, refractariedad al tratamiento y una evolución tórpida^6,10. Suelen presentar hallazgos histológicos iniciales de EII no clasificada, con un alto índice de apoptosis, y mayor infiltración eosinofílica⁵. Las herramientas terapéuticas in cluyen la nutrición enteral exclusiva, tratamien to con esteroides, tiopurinas, metotrexate y medicamentos biológicos (anti TNF-Infliximab). Es frecuente la refractariedad al tratamiento^6,11. Nuestra paciente presentó biopsia inicial ines pecífica y refractariedad a los tratamientos in dicados.

La NEM 2 es un síndrome autosómico do minante, que se caracteriza por una predispo sición al desarrollo de tumores endócrinos. Su prevalencia es de 1-10/100 000. Se produce por variantes en el PO RET localizado en el cromo soma 10q11.2. Este proto-oncogén codifica una proteína tirosina quinasa que se expresa princi palmente en tejido neuroendocrino y tiene una función fundamental en el crecimiento y dife renciación celular. En el gen que produce el de sarrollo de NEM 2 se han identificado variantes que producen una ganancia de función. Si bien hay múltiples hallazgos patológicos relaciona dos con la NEM 2, la lesión característica es el CMT¹².

De los subtipos de NEM 2, el más frecuente es el NEM 2A. Representa más del 80% de los casos de NEM 2 y el codón más frecuentemente afecta do es el 634 que se encuentra dentro del exón¹¹. Se asocia al CMT en un 80%, al Feo en un 50%, y al hiperparatiroidismo en el 30% de los casos^13,14.

El conocimiento de la variación de secuencia que presente un paciente nos permitirá realizar el estudio de los familiares afectados, comen zando por los de primer grado. En nuestro caso, esta pesquisa nos permitió realizar una inter vención temprana en la madre de la niña.

La Asociación Americana de Tiroides ha estra tificado a los pacientes, según la alteración ge nética presente, de bajo a muy alto riesgo, según la gravedad en la progresión del CMT. La varian te que presentó nuestra paciente (alteración en el codón 634) es considerada de alto riesgo, y se indica la realización de la tiroidectomía dentro de los primeros 5 años de vida¹⁵, se le realizan controles semestrales de calcitonina, que has ta el momento de la publicación se encuentran dentro de los límites de la normalidad, en plan de tiroidectomía profiláctica.

Hasta la actualidad, no hay reportes de aso ciación de las variantes patogénicas en el PO RET con VEOIBD. No se puede adjudicar la presencia de estas dos entidades clínicas a una única cau sa genética. Periódicamente se re evalúan las variantes con significado de valor incierto sobre genes accionables, con el fin de definir su real asociación con enfermedades.