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Archivos argentinos de pediatría
versão impressa ISSN 0325-0075versão On-line ISSN 1668-3501
Arch. argent. pediatr. v.108 n.3 Buenos Aires maio/jun. 2010
ARTÍCULOS ORIGINALES
Efecto del clampeo demorado del cordón umbilical en la ferritina sérica a los seis meses de vida. Estudio clínico controlado aleatorizado
The effect of early and delayed umbilical cord clamping on ferritin levels in term infants at six months of life. A randomized, controlled trial
Dr. José M Ceriani Cernadasa, Dr. Guillermo Carrolib, Dra. Liliana Pellegrinic, Dra. Marina Ferreiraa, Dra. Carolina Riccia, Dra. Ofelia Casasc, Dr. Jaime Lardizabalb y Dra. María del Carmen Morassod
a. Servicio de
Neonatología,
Hospital Italiano
de Buenos Aires.
b. Centro Rosarino de
Estudios Perinatales.
c. Maternidad Martin
de Rosario.
d. UNICEF Argentina.
Correspondencia: Dr. José M. Ceriani Cernadas: jose.ceriani@hiba.org.ar
Financiación: El estudio fue financiado por UNICEF Argentina.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 25-11-09
Aceptado: 3-3-10
RESUMEN
Introducción. El clampeo demorado del cordón
umbilical aumentaría el depósito de hierro en lactantes.
Para comprobar esta hipótesis medimos la
ferritina sérica a los seis meses de vida en niños
nacidos a término, participantes en un estudio
controlado aleatorizado que evaluó el efecto del
tiempo de clampeo del cordón en el hematócrito
venoso y la evolución neonatal.
Métodos. De 276 neonatos incluidos en el estudio
original, 255 (92,4%) fueron seguidos seis meses,
86 tuvieron clampeo temprano, 83 al minuto y
83 al tercer minuto. La variable principal de resultado
fue la concentración de ferritina sérica
a los seis meses.
Resultados. Las características de los grupos
de madres y niños fueron similares. La ferritina
fue significativamente más alta en los niños con
clampeo al tercer minuto (33,2 μg/L) que en los
de clampeo temprano (20,9 μg/L) (diferencia de
medias geométrica: 1,6; IC 95%: 1,2-2,1). No hubo
diferencia significativa entre clampeo al minuto
(25,5 μg/L) y clampeo temprano. Tampoco hubo
diferencia en los valores medios de hemoglobina,
entre los grupos temprano [10,6 g/dl (DE
1,11)], al minuto [10,8 g/dl (DE 0,86)] y tres minutos
[10,7 g/dl (DE 0,97)], respectivamente.
La prevalencia de anemia ferropénica fue tres
veces mayor en niños con clampeo temprano
(7%) en comparación con los del tercer minuto
(2,4%) (diferencias no significativas; RR: 0,30;
IC 95%: 0,10-1,60).
Conclusión. En niños nacidos a término, el clampeo
del cordón umbilical a los tres minutos del
nacimiento aumentó significativamente las concentraciones
de ferritina a los seis meses de edad.
No hubo diferencias significativas en los niveles
de hemoglobina.
Palabras clave: Campeo del cordón umbilical; Lactantes; Ferritina; Hemoglobina.
SUMMARY
Background. Delayed umbilical cord clamping
could increase iron stores and prevent iron deficiency
in infants. To test this hypothesis we
measured serum ferritin and hemoglobin levels
at six months of age in term infants who had
participated in a randomized controlled trial,
assessing the effect of cord clamping timing on
neonatal hematocrit values and clinical outcome.
Main outcome measure. Serum ferritin level at
six months of age.
Methods. Out of the 276 mothers and their infants
that participated in the initial study, 255 (92.4%)
were followed up to six months and included in
this study. Of these, 86 had their cords clamped
within the first 15 seconds (early clamping), 83
at one minute, and 83 at three minutes. The pediatricians
in charge of the evaluations during
the follow-up period and personnel in charge
of the biochemical tests were blinded to the assignment
group. In all but 3 infants the ferritin
levels and hemoglobin levels were measured at
six months of age.
Results. Mothers and infants in the three groups
had similar baseline characteristics. Serum ferritin
levels were significantly higher in the infants of
the three minutes group than in the infants of the
early group: 33.2 μg/L vs. 20.9 μg/L (geometric
mean ratio: 1.6; 95% CI: 1.2 to 2.11) but no difference
was observed in one minute group (25.5 μg/L)
vs. early group. There were no significant differences
in mean hemoglobin values, 10.6 g/dl (SD
1,1); 10.8 g/dl (SD 0.9) and 10.7 g/dl (SD 1.0) between
groups early, one minute, and three minutes, respectively. Although there were no significant
differences between groups, the prevalence of
iron deficiency anemia (hemoglobin < 10.5 g/dl
and ferritin < 9 μg/L) was 3 times more frequent
in early clampling group (7.2%) than in three minutes
group (2.4%) (RR: 0.30; IC 95%: 0.10-1.60).
Conclusions. Delayed umbilical cord clamping
at three minutes significantly increases serum ferritin
levels in infants at 6 months of age. No significant differences were found between groups
in mean hemoglobin levels.
Key words: Umbilical cord clamping; Infants; Serum ferritin; Hemoglobin levels.
INTRODUCCIÓN
La anemia por carencia de hierro es la deficiencia
nutricional más frecuente en niños menores de
2 años. En un estudio reciente se observó que, en
la Argentina, el 34,1% de los niños de entre 6 meses
y 2 años de edad padecen anemia.1 Dadas las consecuencias de la anemia y la
deficiencia de hierro en la salud y el desarrollo
cognitivo de los niños pequeños,2 preocupan los
resultados de un estudio realizado en nuestro país
que arrojó altas prevalencias de esta patología a
los 6 meses de vida, aun en niños de término con
peso adecuado al nacer.3 Estos hallazgos sugieren
que existen causas de la anemia generadas durante
el embarazo o en el período perinatal, o en ambos.
Entre estas últimas, el clampeo o ligadura del cordón
umbilical en los primeros segundos de vida
ha sido involucrado como una posible causa,4 ya
que priva al recién nacido (RN) de un apreciable
volumen de sangre, aproximadamente 35 ml/kg
de peso en los primeros 3 minutos de vida, lo que
podría representar más de 50 mg de hierro.5
Las bondades de generalizar el clampeo demorado
del cordón umbilical siguen siendo polémicas,
por las posibles consecuencias perjudiciales
en el período neonatal, hecho no sustentado por
evidencia sólida alguna. En una publicación previa
comunicamos los resultados de la primera
etapa de este estudio,6 que demuestran que no
existen efectos clínicos perjudiciales atribuibles al
clampeo demorado del cordón umbilical en neonatos
de término y que, por el contrario, la prevalencia
de anemia (hematócrito venoso <45% en
las primeras 48 h de vida) fue significativamente
mayor en los RN a los que se les practicó clampeo
temprano (primeros 15 segundos).
Un escaso número de estudios suministra información
que permite verificar si la cantidad adicional
de hierro que aporta el clampeo demorado
del cordón umbilical mejora los depósitos de hierro
más allá de los 2 meses de vida.7 Sin embargo, un
estudio reciente aleatorizado controlado observó,
en el grupo con clampeo a los dos minutos, niveles
más altos de ferritina e incremento de los depósitos
de hierro a los seis meses de edad.8 Asimismo, una
revisión sistemática Cochrane, que incluyó 11 estudios
con 2983 madres y sus RN, muestra la creciente
evidencia acerca de que el clampeo demorado
del cordón umbilical mejora, significativamente,
las reservas de hierro hasta los seis meses de vida.9 En el presente estudio, se analizaron los resultados
del seguimiento de la población de la
primera etapa del estudio ya mencionado6 con
el objetivo principal de evaluar el impacto de los
diferentes tiempos de clampeo del cordón umbilical,
en recién nacidos de término, sobre las concentraciones
de ferritina a los seis meses de edad.
Hipótesis
El clampeo demorado del cordón umbilical
(entre 1 y 3 minutos), en recién nacidos de término
sanos, aumenta los niveles de ferritina sérica a
los seis meses de edad.
POBLACIÓN Y MÉTODOS
Diseño
Estudio clínico aleatorizado controlado.
Población
Los criterios de elegibilidad para el enrolamiento
en el estudio fueron: neonatos únicos, sin
complicaciones, de término, en presentación cefálica,
sin malformaciones congénitas, sin restricción
del crecimiento intrauterino, nacidos por vía
vaginal o cesárea.
En las visitas de control neonatal en el primer
mes de vida, los neonatólogos a cargo de la investigacióninvitaron a los padres a participar en
la segunda fase del primer estudio, que incluía el
seguimiento de su hijo hasta el sexto mes, con la
consiguiente medición de ferritina sérica e índices
hematimétricos. Los padres firmaron el consentimiento
informado como requisito imprescindible
para que los niños pudieran participar en el estudio.
Los Comités de Ética de protocolos de investigación
de ambos hospitales aprobaron el estudio.
MÉTODOS
Intervenciones
Los neonatos fueron asignados aleatoriamente
a tres intervenciones diferentes:
1. Clampeo temprano del cordón (dentro de los
primeros 15 segundos de vida).
2. Clampeo del cordón al minuto de vida.
3. Clampeo a los 3 minutos de vida.
Los últimos dos grupos fueron considerados
como clampeo demorado del cordón. La técnica
de clampeo fue similar en los tres grupos. Más
detalles acerca de los métodos se describen en el
estudio original.6
Variables de resultado
La variable primaria de resultado fue el nivel de
ferritina sérica a los seis meses de edad. Las variables
secundarias fueron: hemoglobina venosa, volumen
corpuscular medio, suplementación con hierro,
tipo de alimentación (lactancia materna o fórmula,
o ambos), crecimiento y evolución clínica del niño.
Procedimientos
El hematócrito materno se evaluó en las horas
previas al nacimiento mediante su medición en
sangre capilar. El manejo activo del tercer período
del trabajo de parto (alumbramiento) fue definido
como la administración de uterotónicos a la madre
previo a la expulsión de la placenta.
La ferritina y hemoglobina neonatal fueron
medidas en sangre obtenida por punción de venas
de la región antecubital. La ferritina se midió mediante el método de inmunoanálisis (VitrosTM),
la hemoglobina y el volumen corpuscular medio
se midieron, respectivamente, con los métodos calorimétrico-
cianometahemoglobina e impedancia.
Los niños incluidos en el estudio fueron controlados
tres veces en el primer mes y mensualmente
hasta el sexto mes. En esas visitas se realizó el control clínico y de las características de la alimentación
y la ingesta de hierro medicamentoso.
Estas dos últimas variables se obtuvieron de las
historias clínicas y se corroboraron mediante la
información de la madre.
Definiciones
Se consideró déficit de hierro a una concentración
de ferritina sérica <9 μg/L y anemia por
deficiencia de hierro a hemoglobina <10,5 g/dl y
ferritina <9 μg/L.10
Incorporación de los datos y análisis estadístico
La información obtenida en la recolección de
los datos fue incorporada a la base de datos por
diferentes operadores, con una técnica de doble
entrada. Los operadores también detectaron y
validaron las inconsistencias. Los informes de las
instituciones participantes fueron corregidos toda
vez que se detectó un error o una falla. El análisis
se realizó con el programa SAS. Las características
basales y de evolución a los seis meses, que son de
tipo continuo, se describen a través de la mediana
y los cuartiles, pues algunas de ellas no resultan
simétricas; mientras que las variables categóricas
se expresan en términos de porcentajes. Debido a
la falta de normalidad, la variable principal (ferritina)
fue descripta a través de la media geométrica
y el desvío estándar (DE). La comparación entre
los grupos se llevó a cabo a través de la construcción
de intervalos de confianza (IC) para el cociente
entre las medias geométricas. El resto de
las variables continuas referentes a parámetros
hematológicos, que cumplían el supuesto de normalidad,
fueron representadas por la media aritmética
y su desvío estándar (DE). Su comparación
se llevó a cabo a través de la construcción de intervalos
de confianza (IC) para la diferencia de
medias aritméticas. En todos los casos, el error de
tipo I se controló mediante intervalos de confianza
de Dunnett, tomando como referencia al grupo
de clampeo inmediato. El grado de confianza
utilizado fue del 95%. Las variables categóricas se
compararon (respecto del grupo de clampeo inmediato)
calculando los riesgos relativos (RR) y
sus correspondientes intervalos con un nivel de
confianza del 95% (IC95%).
El análisis de los grupos se realizó de acuerdo
al concepto de intención según tratamiento
asignado.
Aleatorización
El proceso de aleatorización fue realizado por
el Centro Rosarino de Estudios Perinatales y se
generó una secuencia de números aleatorios con
bloques de extensión variable, mediante el uso de
una computadora (SAS/STAT software system,
versión 8). La aleatorización fue estratificada por
hospital y, a su vez, en cada institución, por el
modo de nacimiento (vaginal o cesárea). La correspondiente
asignación de la intervención se colocó en sobres opacos sellados que se numeraron
secuencialmente. Los sobres fueron consecutivamente
ubicados en una caja, de la cual se podía extraer
sólo uno de ellos por vez. Los profesionales
que efectuaron la generación de los números aleatorios
y el ocultamiento de la asignación no participaron
en la fase de reclutamiento del estudio.
Enmascaramiento
Debido a las características de la intervención,
el médico a cargo del clampeo del cordón, una
vez abierto el sobre, conocía la intervención asignada.
Sin embargo, los pediatras que realizaron
los controles clínicos entre el mes y los seis meses
y aquellos encargados de efectuar las pruebas de
laboratorio desconocían el momento de clampeo
del cordón umbilical al que había sido asignado
el neonato.
RESULTADOS
El estudio fue realizado en el Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina y en la Maternidad Martin de Rosario, Argentina. El Centro Rosarino de Estudios Perinatales (CREP) actuó como centro coordinador. El reclutamiento del estudio original se efectuó entre el 27 de noviembre de 2002 y el 28 de abril de 2003. El control a los 6 meses se realizó entre el 27 de mayo y el 28 de octubre de 2003. De las 276 madres y sus niños incluidos en el estudio inicial, 21 no se incorporaron o abandonaron el seguimiento por diversas razones y 255 (92,4%) completaron el seguimiento hasta el sexto mes. En tres niños no se determinó la ferritina sérica, por lo que 252 fueron analizados para esa variable (Figura 1).
Figura 1. Flujo de la población estudiada
Los tres grupos fueron comparables debido a la similitud biológica de las variables pronósticas (Tabla 1 y Tabla 1 bis).
Tabla 1. Características basales de la población en estudio
Tabla 1 bis. Características basales de la población en estudio (sólo pacientes con seguimiento a los 6 meses)
No hubo diferencias entre los grupos en relación
al momento de evaluación de la variable
principal de resultado. Las medias y desvíos estándares
de la medición de ferritina sérica fueron:
6,02 meses (0,13), 6,05 meses (0,26) y 6,05 meses
(0,20) en los grupos con clampeo temprano, al minuto
y los 3 minutos, respectivamente.
El valor medio de ferritina fue más alto en el grupo
con clampeo a los tres minutos (33,2 μg/L) que
en el grupo con clampeo temprano (20,9 μg/L) (diferencia
de media geométrica: 1,6; IC 95%: 1,2-2,1)
y que en el grupo con clampeo al primer minuto
(25,5 μg/L) (RR: 1,22; IC 95%: 0,91-1,63), aunque
esta diferencia no fue estadísticamente significativa
(Tabla 2). La proporción de niños con bajos depósitos
de hierro varió desde 15,1%, en el grupo de
clampeo inmediato, hasta 7,2%, en el de clampeo a
los 3 minutos.
La proporción de niños anémicos por deficiencia
de hierro fue de 7,0% en el grupo con clampeo
inmediato, de 3,6% en el clampeo al minuto (RR:
0,5; IC 95%: 0,1-2,0) y de 2,4% en los que el cordón
se clampeó al tercer minuto (RR: 0,3; IC 95%: 0,1-1,6)
(diferencias no significativas, Tabla 2). No se observó diferencia alguna entre los grupos
en los niveles medios de hemoglobina y en el
volumen corpuscular medio. Las concentraciones
de hemoglobina al sexto mes fueron de 10,6 g/dl
(DE 1,1) en el grupo asignado a clampeo temprano,
10,8 g/dl (DE 0,9) en el grupo con clampeo al
minuto y 10,8 g/dl (DE 1,0) en el grupo con clampeo
a los tres minutos (Tabla 2).
Tabla 2. Valores de ferritina sérica y parámetros hematológicos a los seis meses de edad
Los datos de los grupos en cuanto al peso, talla y perímetro cefálico a los 6 meses de vida, tipo de alimentación y porcentaje de lactantes a los cuales se les indicó suplementación con hierro, se detallan en la Tabla 3. El grupo de clampeo temprano recibió una dosis promedio de hierro suplementario mayor que los otros dos grupos (Tabla 3), aunque no queda claro la causa de esa diferencia, que no fue estadísticamente significativa. Del total de niños que tuvieron indicación de suplementación de hierro en dicho grupo, sólo el 12% recibió dosis terapéuticas. No se hallaron diferencias entre los grupos con relación a enfermedades del niño en los primeros seis meses de vida, ni tampoco en la internación hospitalaria.
Tabla 3. Evolución a los seis meses
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio confirman la hipótesis
planteada, en cuanto a que las reservas de
hierro fueron significativamente mayores en el
grupo con clampeo del cordón umbilical al tercer
minuto respecto del grupo con clampeo temprano
en los primeros 15 segundos después del nacimiento.
Esta diferencia también se observó en la
comparación con el grupo de clampeo al minuto,
aunque en este caso no fue estadísticamente significativa,
lo cual podría sugerir que el tiempo eficaz
de transfusión de sangre placentaria después del
alumbramiento para aumentar las reservas de hierro
de los niños requeriría un lapso mayor al minuto.
Los resultados comunicados por Chaparro y
col.8 en México, muestran diferencias significativas en los depósitos de hierro en los niños con clampeo
del cordón a los 2 minutos en comparación con
aquellos en los que se efectuó clampeo inmediato.
Se han realizado muchas especulaciones teóricas
sobre la implicancia del clampeo demorado
del cordón umbilical sobre las reservas de hierro
de los niños durante su primer año de vida.
A partir de datos acerca del volumen de sangre
placentaria transfundido, las estimaciones indican
que los niños con clampeo demorado recibirían
entre 40 y 50 mg de hierro adicionales, los cuales
representan una importante proporción del hierro
corporal total al nacimiento.5,11,12
En nuestro estudio utilizamos, como nivel normal
de ferritina a los 6 meses, el valor límite de
ferritina recomendado por Domellöf,10 que se basa
en que a la edad de 6 meses los niños atraviesan
un período de alta velocidad de crecimiento
y reciben una escasa ingesta de hierro. Ese valor
(9 μg/L) es sensiblemente más bajo que el sugerido
por la OMS13 para niños menores de 5 años
(12 μg/L) y existe consenso respecto de que sería
el más apropiado para los lactantes entre los cuatro
y seis meses de edad. Los niveles de hemoglobina promedio no mostraron
diferencia entre los grupos y resultaron
cercanos al límite inferior del valor normal de referencia.
Estos bajos valores promedio en todos
los grupos podrían explicarse por el patrón de ingesta
alimentaria, con predominio de la alimentación
al pecho, posiblemente con baja ingesta de
hierro. A los 6 meses de edad, la lactancia materna
exclusiva estuvo presente en el 46% de los niños,
tasa bastante más elevada que lo habitual en
estudios previos.14 Por ende, podría especularse
que los niños amamantados al pecho en forma exclusiva
tengan valores de hemoglobina inferiores
a los de los niños alimentados con fórmula, hipótesis que merecería corroboración. En los niveles
de hemoglobina también podría influir el escaso
número de lactantes que recibieron suplementación
con hierro.
Cabe notar que la proporción de niños anémicos
por deficiencia de hierro resultó 3 veces más
frecuente en el grupo de niños con clampeo inmediato
que en el de clampeo a los 3 minutos, aun
cuando la diferencia no fue significativa.
Asimismo, la prevalencia de anemia ferropénica
en los tres grupos fue más baja que la de niños
con niveles de hemoglobina por debajo del valor límite,
lo cual sugiere que existe una alta proporción
de niños con hemoglobina baja, pero con suficientes
depósitos de hierro. Domellöf15 señala que los
coeficientes de correlación entre hemoglobina, ferritina
y otros parámetros sobre el estado nutricional
de hierro son bajos en niños entre 4 y 6 meses
de edad. Esto estaría avalado por la revisión sistemática
Cochrane ya citada,9 donde a los seis meses
no se observó diferencia alguna en los niveles
de hemoglobina entre los niños con clampeo temprano
y demorado, mientras que la ferritina fue
significativamente más alta en este último grupo.
Entre las limitaciones de este estudio mencionamos,
como la más importante, que el tamaño
muestral fue calculado en el primer estudio para
evaluar los efectos inmediatos del tiempo de
clampeo de cordón sobre el recién nacido. La posibilidad
de seguir a las madres y niños que participaron
en ese estudio hasta los 6 meses no estuvo
contemplada originariamente, por lo cual el tamaño
de la muestra es insuficiente para realizar
ciertos análisis.
Asimismo, se ha omitido efectuar una observación
más precisa de la cantidad de hierro provisto
por las fórmulas lácteas y otros alimentos ingeridos
por los niños.
CONCLUSIÓN
A los seis meses de edad, los niños nacidos a término con clampeo del cordón umbilical al tercer minuto después del nacimiento presentaron un nivel de ferritina plasmática significativamente mayor que el de los niños con clampeo en los primeros 15 segundos. No se observaron diferencias significativas en los valores de ferritina de los niños con clampeo al minuto ni en los niveles de hemoglobina entre los tres grupos.
Agradecimientos
A UNICEF Argentina por su colaboración para que el estudio pudiera realizarse. Al Dr. Fernando Viteri por su permanente estímulo y asesoramiento en el Programa "Ligadura oportuna del cordón umbilical".
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