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INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD) se define usualmente como la aparición o empeoramiento de síntomas o signos de congestión o hipoperfusión sistémica, que requiere establecer un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno. 1) (2 Los diuréticos de asa endovenosos constituyen un pilar esencial para alcanzar la adecuada descongestión y estabilidad clínica en esta entidad y, a su vez, la respuesta efectiva a estos fármacos condiciona la evolución intrahospitalaria y en la fase vulnerable. 3) (4) (5
La identificación de pacientes con resistencia a diuréticos (RD) resulta clínicamente relevante ya que se asocia con aumento de la mortalidad y mayor riesgo de reinternación, aunque en la actualidad no disponemos de una definición uniforme de RD durante la hospitalización por ICAD. 6) (7) (8) (9) (10 En este sentido, los pacientes con RD pueden beneficiarse de diferentes estrategias de descongestión adicionales a la furosemida endovenosa, por lo que su detección temprana resulta importante. 11) (12) (13) (14) (15) (16) (17
Clásicamente se ha considerado que el volumen urinario alcanzado y la dosis absoluta de diuréticos son variables relacionadas a la respuesta al tratamiento descongestivo, a la resistencia al tratamiento diurético y al pronóstico en la evolución. 6) (7) (8) (9) (10 Sin embargo, estos parámetros aislados podrían ser subrogantes inadecuados de efectividad terapéutica ya que existen múltiples factores confundidores asociados, tales como el grado de congestión, la gravedad del cuadro clínico y la subjetividad del médico tratante. 6) (7) (8) (9) (10
La eficiencia diurética (ED), considerada como el cociente entre el valor alcanzado de volumen urinario o descenso de peso y la dosis de diuréticos endovenosos administrada, es un parámetro que mostró una clara asociación con la respuesta diurética y la evolución clínica en pacientes con ICAD. 18) (19) (20 De esta forma, la ED definida como la relación entre el balance hídrico neto en las 24 horas iniciales y la dosis de furosemida administrada, podría ser un parámetro objetivo que permita identificar precozmente a los pacientes con RD que tendrán una evolución clínica desfavorable, a fin de implementar estrategias de descongestión más efectivas.
El objetivo de este trabajo fue evaluar en pacientes con ICAD la utilidad de la ED en las 24 horas iniciales como predictor de RD, de la evolución intrahospitalaria y de reinternación por descompensación o mortalidad cardiovascular en la fase vulnerable a dos meses.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño y objetivo
Estudio clínico prospectivo, multicéntrico y abierto que incluyó consecutivamente a pacientes mayores de 18 años que se internaron por ICAD en Unidad Coronaria (UCO). Se definió la ED inicial como la relación entre el balance hídrico neto y dosis total de furosemida endovenosa en las primeras 24 horas. Se calculó la ED inicial de los pacientes incluidos, se evaluaron variables clínicas, bioquímicas y ecocardiográficas al ingreso y a las 72 horas, y el desarrollo de eventos clínicos durante la internación y a 60 días. Las variables evaluadas se definen en el Apéndice.
Población
Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años internados por ICAD en UCO.
Criterios de exclusión: pacientes que al ingreso presentaban una creatinina (Cr) ≥2,5 mg/ dL o diálisis, presión arterial sistólica menor que 90 mmHg, shock cardiogénico o séptico, requerimiento de vasopresores o inotrópicos, asistencia respiratoria mecánica (ARM) o embarazo en curso. Se excluyeron asimismo pacientes que no firmaran el consentimiento informado o estuvieran enrolados en otros ensayos clínicos con intervención farmacológica.
Protocolo de tratamiento diurético
La estrategia de tratamiento diurético durante las primeras 72 horas de internación en UCO fue determinada por un protocolo preestablecido. (Figura 1). Los pacientes recibieron un bolo inicial de 40 mg de furosemida endovenosa dentro de las dos horas del ingreso a Emergencias, con previa evacuación de la vejiga. En las primeras 24 horas del ingreso todos los pacientes recibieron 20 mg de furosemida cada 8 horas en bolos endovenosos. Tras el primer día de internación, la modificación de la dosis de furosemida diaria (ascenso o descenso) se realizó cada 24 horas y se evaluó el grado de congestión clínica o la diuresis diaria (umbral de balance hídrico adecuado -2000 mL/día), de acuerdo con el protocolo preestablecido y a criterio del médico tratante. El aumento de dosis del diurético según el protocolo se realizó mediante dosis crecientes de furosemida endovenosa en infusión continua. El descenso de dosis de furosemida durante el protocolo incluyó la posibilidad de rotar la furosemida endovenosa a vía oral ante una respuesta clínica adecuada. Se finalizó el protocolo diurético a las 72 horas de la inclusión, o previamente en caso de requerimiento de dosis ≥240 mg/día de furosemida, bloqueo diurético tubular (BT), suero salino hipertónico (SSH), terapia de reemplazo renal (TRR), inotrópicos, vasopresores, asistencia respiratoria mecánica (ARM) o ante una complicación clínica relevante a criterio del investigador.
Puntos finales
Resistencia a diuréticos (RD): requerimiento de furosemida ≥240 mg/día en las primeras 72 horas de internación
Punto final combinado (PFC): mortalidad cardiovascular intrahospitalaria, reinternaciones por ICAD a 60 días o mortalidad cardiovascular a 60 días.
Puntos finales secundarios
Muerte por causa cardiovascular en internación
Muerte por causas cardiovasculares a 60 días
Reinternaciones por ICAD a 60 días
Persistencia de congestión clínica a las 48 horas de la inclusión
Dosis total de furosemida requerida a las 72 horas de la inclusión
Cambio del peso a las 72 horas de la inclusión
Empeoramiento de la función renal (EFR) a las 72 horas de la inclusión
Cambio de concentración del fragmento aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) a las 72 horas de la inclusión
Cambio de la relación E/e’ y de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) a las 72 horas de la inclusión
Requerimiento de BT con más de un diurético, SSH o TRR en la internación
Empeoramiento de la ICAD durante la internación
Requerimiento de inotrópicos o ARM durante la internación
Días de internación en UCO
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron como media y desvío estándar, o mediana y rango intercuartílico (RIC), dependiendo de su distribución. Las variables categóricas se expresaron con frecuencias absolutas y relativas. El análisis de las variables continuas se realizó mediante la prueba de Student o de U de Mann-Whitney según su distribución, y el de las proporciones por prueba de chi cuadrado o por la prueba exacta de Fisher dependiendo de la frecuencia de valores esperados. Se analizó la asociación de la ED inicial con los puntos finales, ajustado por variables predeterminadas: edad, enfermedad renal crónica (ERC), hipoalbuminemia, uso de furosemida ambulatoria, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y sepsis. Asimismo, se evaluó la distribución de los puntos finales según los cuartilos de ED inicial calculada. Mediante la confección de una curva ROC se determinó la capacidad de la ED para predecir el desarrollo de la RD, y se evaluó la sensibilidad y especificidad del valor límite del cuartil de peor ED (percentilo 25). El error alfa fue del 5 % para establecer la significación estadística. Para el análisis se utilizó el programa SPSS 21.0.
Recolección de datos y consideraciones éticas
Se recolectaron variables clínicas, bioquímicas y de imágenes de relevancia. La inclusión de pacientes comenzó tras la aprobación del Comité de Ética de la Sociedad Argentina de Cardiología. Todos los individuos incluidos dieron su conformidad por escrito mediante consentimiento informado. Los datos se recolectaron en un formulario diseñado específicamente en papel, y posteriormente cargados en una base de datos electrónica única por el investigador principal. Se respetó la confidencialidad de los datos según la Ley de Protección de Datos Personales y de Derechos del paciente, con lo que no es posible la identificación de cada individuo participante.
RESULTADOS
Se incluyeron 157 pacientes, con una mediana de edad de 74 años (RIC 62-83), de los cuales el 56 % eran hombres. El 36 % (n = 57) presentaban diabetes, el 43 % (n = 68) fibrilación auricular y el 20 % (n = 31) ERC. El 27 % (n = 43) eran de etiología isquémica, el 22 % (n = 35) valvular y el 15 % (n = 24) hipertensiva. La FEVI era reducida en el 43 % (n = 67), levemente reducida en el 12 % (n = 19) y preservada en el 45 % (n = 71). Las restantes características basales de la población se describen en la Tabla 1.
La ED inicial fue -15 mL/mg (RIC -20 a -11) y no se detectaron diferencias de ED en todo el espectro de FEVI (p = 0,8) ni entre los diferentes tipos clínicos de ICAD (p = 0,3). Se evidenció RD en el 13 % (n = 20) de la cohorte, el 8 % (n= 13) requirió BT, 1 paciente SSH y el 4 % (n = 6) TRR. El 13 % (n= 20) desarrolló empeoramiento de la ICAD, el 22 % (n = 35) EFR, el 10 % (n = 16) requirió vasopresores o inotrópicos, y el 4 % (n = 6) ARM en la internación. La estadía en UCO fue de 5 días (RIC 4-8). La mortalidad cardiovascular intrahospitalaria fue del 5,7 % (n = 9), la mortalidad cardiovascular en el seguimiento a 60 días del 6,4 % (n = 10) y las reinternaciones por ICAD a 60 días del 12 % (n= 19).
Una peor ED predijo el desarrollo de RD (OR 1,072; IC 95 % 1,015-1,130; p= 0,013), y se asoció con una tendencia a mayor uso de BT (p = 0,07) y TRR (p = 0,06) ajustado por variables predeterminadas (edad, ERC, hipoalbuminemia, uso de furosemida ambulatoria FEVI y sepsis). (Figura 2) La distribución de puntos finales por cuartiles de ED se describe en la Tabla 2. Mediante el análisis de la curva ROC se evidenció que los pacientes con ED mejor que -11 mL/mg tienen alta probabilidad de no desarrollar RD, con un AUC 0,73 (IC del 95 % 0,59-0,87; p= 0,001), sensibilidad del 60 %, especificidad del 80 %, valor predictivo negativo del 92,5 % y valor predictivo positivo del 30 %. (Figura 3)
Una peor ED se asoció al PFC, principalmente debido a una mayor mortalidad cardiovascular intrahospitalaria (OR 1,20; IC 95 % 1,06-1,36; p= 0,003), sin diferencias significativas en la tasa de mortalidad cardiovascular o reinternaciones por ICAD en el seguimiento a 60 días.
Una peor ED se asoció con persistencia de congestión a las 48 horas (OR 1,10; IC 95 % 1,03-1,18; p = 0,007), mayor dosis de furosemida total administrada a 72 horas (p=0,001), menor descenso de peso a 72 horas (p=0,0001) y empeoramiento de la ICAD durante la internación (OR 1,11; IC 95 % 1,03- 2; p = 0,006). De igual modo, una peor ED se asoció con una tendencia a menor porcentaje de descenso de NT-proBNP a las 72 horas de la inclusión (p = 0,09), sin diferencias en la reducción de la relación E/e’ y la PSAP. Los pacientes con peor ED presentaron mayor indicación de vasopresores (OR 1,18; IC 95 % 1,04- 1,33; p = 0,008) y mayor indicación de inotrópicos, no significativa (OR 1,05; IC 95 % 0,98-1,13; p = 0,12) en la internación, sin diferencias en la tasa de EFR, ARM y en los días de internación en UCO. (Figura 2)
Los pacientes en el peor cuartil de ED (menor que -11 mL/mg) tuvieron mayor RD, peor pronóstico en la internación, menor eficacia en la descongestión, y mayor complejidad en la estrategia diurética comparados con los pacientes en cuartiles con mejor ED. (Tabla 2)
Tabla 1 Características basales de la población
| Variable | |
|---|---|
| Edad (años), mediana (RIC) | 74 (62 - 83) |
| Sexo masculino, n (%) | 88 (56 %) |
| Hipertensión arterial, n (%) | 121 (77 %) |
| Diabetes, n (%) | 57 (36 %) |
| Fibrilación auricular previa, n (%) | 68 (43 %) |
| Enfermedad renal crónica, n (%) | 31 (20 %) |
| Etiología de insuficiencia cardíaca, n (%) | |
| Isquémica | 43 (27 %) |
| Valvular | 35 (22 %) |
| Hipertensiva | 24 (15 %) |
| Otras | 55 (35 %) |
| Clase funcional habitual según NYHA, n (%) | |
| I | 53 (34 %) |
| II | 84 (54 %) |
| III | 16 (10 %) |
| IV | 4 (2 %) |
| Tratamiento previo para insuficiencia cardíaca, n (%) | |
| Betabloqueantes | 104 (66 %) |
| IECA/ARA II | 85 (54 %) |
| ARNI | 11 (7 %) |
| Antagonistas de receptores de mineralocorticoides | 49 (31 %) |
| iSGLT-2 | 4 (2,5 %) |
| Furosemida oral | 59 (38 %) |
| Dosis de furosemida previa (mg), mediana (RIC) | 40 (RIC 20-40) |
| Forma de presentación de la insuficiencia cardíaca, n (%) | |
| Congestión pulmonar | 92 (58 %) |
| Edema agudo de pulmón | 28 (18 %) |
| Insuficiencia cardiaca a predominio derecho | 37 (24 %) |
| NT-proBNP al ingreso (pg/ml), mediana (RIC) | 3939 (RIC 2200-6300) |
| Fracción de eyección (%), mediana (RIC) | 48 (RIC 30-59) |
| Preservada (FEVI ≥50 %), n (%) | 71 (45 %) |
| Levemente reducida (FEVI entre 41 % y 49 %), n (%) | 19 (12 %) |
| Reducida (FEVI ≤40 %), n (%) | 67 (43 %) |
Abreviaturas: ARA II: antagonistas de receptores de angiotensina II<, ARNI: inhibidores duales de neprilisina y receptor de angiotensina; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda<, IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina<, iSGLT-2: inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2<, NYHA: New York Heart Association; RIC: rango intercuartílico
DISCUSIÓN
En el presente estudio la ED medida en las primeras 24 horas demostró ser una herramienta útil para evaluar la capacidad de respuesta diurética a la furosemida en la ICAD, y detectar a aquellos pacientes con RD que presentarán menor descongestión clínica y requerirán mayor dosis de furosemida en las primeras 72 horas. Asimismo, la ED inicial permitió predecir el desarrollo de eventos durante toda la internación, principalmente el empeoramiento de la ICAD, el uso de vasoactivos y la mortalidad intrahospitalaria.
La discriminación de eventos por cuartilos de ED en nuestra población mostró que un valor de ED mejor que -11 mL/mg se asoció a baja probabilidad de desarrollar RD, y que los pacientes en el cuartilo con peores valores tuvieron más complicaciones y requirieron un tratamiento diurético de mayor intensidad. El cálculo de la ED en las primeras 24 horas de la internación puede ser de utilidad en la práctica diaria a fin de detectar a aquellos pacientes que podrían desarrollar RD con peor pronóstico, que se beneficiarían de un tratamiento diurético más agresivo y que mejoraría su evolución clínica. Esta posible aplicación clínica deberá comprobarse mediante estudios prospectivos aleatorizados.
Si bien existe evidencia que sostiene que el volumen urinario es un parámetro suficiente para valorar la respuesta al tratamiento diurético, 6) (7) (8) (9) (10 debe tenerse en cuenta que depende de la dosis de furosemida administrada, el ingreso de líquidos y la gravedad de la congestión. También se ha descripto que la dosis total de furosemida administrada predice la evolución clínica durante la internación, 6) (7) (8) (9) (10 aunque esto no está exento del sesgo generado por la gravedad clínica de la ICAD y el criterio del médico tratante. De esta manera, el volumen urinario aislado o la dosis absoluta del diurético no resultarían parámetros completamente adecuados para predecir la capacidad de respuesta intrínseca del paciente al tratamiento diurético. En la actualidad, la natriuresis medida tras una dosis de furosemida se ha postulado como un parámetro de gran utilidad para la valoración de la respuesta a diuréticos, lo que permite optimizar el tratamiento en forma dinámica, aunque requiere su medición seriada y podría no estar disponible en todos los centros. 21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28
Hemos excluido en nuestra cohorte a pacientes de mayor gravedad clínica, tales como con Cr ≥2,5 mg %, shock cardiogénico o séptico y ARM, en quienes existen múltiples factores que pueden interferir en la respuesta diurética y la evolución clínica, por lo que requieren dosis superiores de diuréticos. De esta forma, nuestro estudio ha demostrado que la ED inicial baja se asocia a eventos adversos aún en pacientes con ICAD de menor gravedad clínica. Pese a que la ERC, la hipoalbuminemia y el uso previo de furosemida oral son factores asociados a la RD, 6) (7) (8) (9) (10 la ED inicial permanece como un predictor independiente de RD y mortalidad intrahospitalaria tras el ajuste por dichas variables.
Experiencias previas demostraron que la ED se asocia con el riesgo de reinternaciones por ICAD y mortalidad en el seguimiento a 60 días tras el alta de una internación por ICAD, período en el cual el riesgo de eventos clínicos es mayor. 18) (19) (20 En la presente cohorte, esta asociación no se pudo demostrar, posiblemente debido a la baja tasa de eventos en la etapa vulnerable, si se tiene en cuenta que se excluyeron por protocolo los pacientes de mayor gravedad clínica.
En el presente análisis no se encontró asociación entre la ED inicial y el desarrollo de EFR, definido por el aumento de la Cr sérica o la caída del filtrado glomerular calculado. Este hallazgo puede deberse a que el EFR incluyó tanto a pacientes con congestión persistente pese a dosis crecientes de diurético y mal pronóstico (verdadero EFR o injuria renal aguda) como a aquellos con mejoría clínica durante el tratamiento diurético y buena evolución (pseudo EFR). 29) (30) (31) (32) (33) (34) (35 Por otra parte, la respuesta diurética o la ED no están determinadas solo por la función renal, ya que también dependen de la función ventricular izquierda y derecha, del estado de la volemia y de los múltiples factores que influyen en la farmacocinética y farmacodinamia de los diuréticos en ICAD. 1) (2) (3) (4) (5
En nuestro estudio se evidenció que los pacientes con mejor ED presentaron una mayor reducción del NTproBNP en las primeras 72 horas de internación, lo cual es consistente con múltiples análisis que demuestran su disminución durante el tratamiento descongestivo y que esto se relaciona con un mejor pronóstico en la internación y durante la etapa vulnerable. 1) (2) (36) (37 Sin embargo, hasta el presente no existe evidencia que sustente la guía terapéutica mediante el dosaje seriado de este biomarcador. 1) (2) (36) (37
En esta cohorte no existió asociación entre la ED y la mejoría en la medición dinámica del cociente E/e’, la PSAP y el diámetro de la vena cava inferior por ecocardiografía, pese a que existe evidencia que demuestra su efectividad para detectar congestión residual y optimizar el tratamiento diurético. 38) (39) (40) (41
Se pueden mencionar algunas limitaciones del presente estudio, como, por ejemplo, que no se ha podido medir la presión intraabdominal o la presión venosa central en los pacientes incluidos, las cuales son variables relacionadas al desarrollo de RD. 6) (7) (8) (9) (10 Asimismo, no se examinó la presencia de cometas pulmonares durante la evaluación periódica de la congestión, pese a tratarse de una herramienta de probada utilidad en el diagnóstico y manejo terapéutico de la congestión. 42) (43 Actualmente no disponemos del seguimiento a más largo plazo, en el que podría haber una asociación de la ED inicial con eventos clínicos como se demostró en experiencias previas. 18) (19) (20
Tabla 2 Distribución de puntos finales por cuartiles de eficiencia diurética inicial
| ED Cuartilo 1 | ED Cuartilo 2 | ED Cuartilo 3 | ED Cuartilo 4 | |
|---|---|---|---|---|
| (> -20 ml/mg) | (-20 a -15,1 ml/mg) | (-15 a -11 ml/mg) | (< -11 ml/mg) | |
| N = 46 | N = 39 | N = 35 | N = 37 | |
| PFC, n (%) | 8 (17,4 %) | 7 (18,4 %) | 6 (17 %) | 14 (38 %)* |
| Mortalidad CV intrahospitalaria, n(%) | 0 (0 %) | 3 (7,7 %) | 0 (0 %) | 6 (16,2 %)* |
| Mortalidad CV en el seguimiento a 60 días, n(%) | 5 (10,9 %) | 1 (2,9 %) | 1 (2,9 %) | 3 (9,7 %) |
| Reinternaciones por ICAD en el seguimiento a 60 días, n (%) | 5 (10,9 %) | 3 (7,9 %) | 5 (14,3 %) | 6 (16,2 %) |
| Resistencia a diuréticos (furosemida ≥240 mg/día), n (%) | 2 (4,3 %) | 2 (5,1 %) | 5 (14,3 %) | 11 (29,7 %)* |
| Persistencia de congestión a las 48 h, n (%) | 3 (7 %) | 3 (7 %) | 4 (11 %) | 13 (35 %)* |
| Dosis total de furosemida a las 72 h (mg), mediana (RIC) | 176 (60-1120) | 206 (60-1740) | 275 (60-1740) | 524 (60-3000)* |
| Descenso de peso a las 72 h (kg) | -5 (-7 a -3) | -4 (-5 a -2) | -3 (-5 a -2) | -3 ( -4 a -2)* |
| Bloqueo diurético tubular, n (%) | 2 (4,3 %) | 3 (7,7 %) | 1 (3 %) | 7 (19 %)* |
| Suero salino hipertónico, n (%) | 0 (0 %) | 0 (0 %) | 0 (0 %) | 1 (2,7 %) |
| Terapia de reemplazo renal, n (%) | 1 (2,2 %) | 0 (0 %) | 1 (3 %) | 4 (11 %)* |
| Empeoramiento de ICAD, n (%) | 2 (4,3 %) | 5 (12,8 %) | 3 (8,6 %) | 10 (27 %)* |
| Reducción porcentual de NT-proBNP (%), mediana (RIC) | 56 (73-36) | 53 (62-31) | 49 (70-40) | 41 (61-7)* |
| Internación en UCO (días), mediana (RIC) | 6.3 (2-21) | 7,3 (2-24) | 6 (3-23) | 10,6 (3-86)* |
Abreviaturas: CV: cardiovascular; ED: eficiencia diurética; ICAD: insuficiencia cardíaca aguda descompensada; PFC: punto final combinado: mortalidad CV intrahospitalaria, mortalidad CV en el seguimiento a 60 días y reinternaciones por IC); RIC: rango intercuartílico UCO: Unidad Coronaria El cuartilo 1 es el de mejor ED y el cuartilo 4 es el de peor ED * Valor de p < 0,05 entre el cuartil 4 y el resto de la cohorte
Fig. 2.Resumen gráfico: protocolo diurético utilizado y resultados del estudio Abreviaturas: CV: cardiovascular; ED: eficiencia diurética; EV: endovenoso; ICAD: insuficiencia cardiaca aguda descompensada; NS: no significativo; PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar * Valor de p < 0,05
CONCLUSIÓN
En pacientes internados por ICAD, una ED inicial baja se asoció al desarrollo de RD, persistencia de congestión, uso de mayor dosis de furosemida y a mayor mortalidad cardiovascular intrahospitalaria. La ED es un parámetro útil para detectar pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento diurético intensivo temprano que permita alcanzar una mejor evolución clínica.
