Introducción
La artritis psoriásica (APs) es una artritis inflamatoria crónica, progresiva y multifacética que afecta aproximadamente de un 17 a un 60% de los pacientes con psoriasis (Ps)1-3. Además del compromiso musculo-esquelético y sistémico que la enfermedad produce, más de la mitad de los pacientes presenta al menos una comorbilidad y esto impacta negativamente en su calidad de vida. Entre las comorbilidades más frecuentemente asociadas, se encuentran enfermedades de la salud mental, como la depresión y la ansiedad4-6.
Los pacientes con APs poseen un 50% más de probabilidad de tener depresión o ansiedad en comparación con la población general. Según el instrumento utilizado en la detección de estas comorbilidades y de la cohorte analizada, la prevalencia de depresión puede oscilar entre el 9% y 22%, y la de ansiedad entre el 15% y 30%7.
Existe evidencia convincente que sugiere que la inflamación es un factor vinculante de la compleja relación entre estas enfermedades de la salud mental y las patologías crónicas8. Los niveles de citoquinas proinflamatorias involucradas en la fisiopatogenia de la APs, como la interlequina-6 (IL-6), la IL-17 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), también se encuentran aumentados en pacientes con depresión y ansiedad, afectando diferentes vías de neurotransmisión9,10. Asimismo, la hiperactividad del eje hipotálamo hipofisiario adrenal, comúnmente hallada en la depresión, conduce a la liberación de altos niveles de hormonas liberadoras de corticotrofina (CRH) y cortisol, los cuales se han asociado con la inflamación articular11,12. Incluso otros sistemas, como el monoaminérgico, las vías dependientes de glutamato y la neurogénesis, se encuentran afectados en estas enfermedades10.
Adicionalmente, algunos factores socio-demográficos y clínicos relacionados con la APs - como el desempleo, el género femenino, el recuento elevado de articulaciones inflamadas, niveles altos de dolor y fatiga - se han asociado con la presencia de ansiedad y depresión, todos indicadores de gravedad de la enfermedad y afectación de la funcionalidad de los pacientes13. Michelsen et al. describieron que tanto la depresión como la ansiedad fueron predictores negativos de remisión en pacientes con APs del registro noruego de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (NOR-DMARD, por sus siglas en inglés)14.
El dolor crónico, la sensibilización central y la modulación condicionada del dolor, presentes en pacientes con enfermedades reumatológicas, son causas de discordancia entre el recuento de las articulaciones inflamadas y dolorosas, y la evaluación global de la actividad de la enfermedad reportada por ellos. Por esta razón, el uso de índices compuestos para medir la actividad de la enfermedad, que incluyen ítems objetivos y subjetivos, representa un desafío constante en la Reumatología15,16. Si bien la asociación de la depresión y la ansiedad con la actividad de la enfermedad se describió previamente14, se desconoce el efecto que estas patologías tienen sobre cada uno de los componentes que integran los criterios o índices compuestos que se utilizan para medir los estados de actividad de la enfermedad en pacientes con APs13. En un estudio previo realizado por nuestro grupo en pacientes con artritis reumatoidea (AR), la presencia de depresión se asoció significativamente con los ítems subjetivos de los índices compuestos, particularmente la actividad global de la enfermedad valorada por el paciente, pero también con los niveles de proteína C reactiva (PCR), que fue el único parámetro objetivo asociado significativamente con la depresión17.
La detección de la depresión y la ansiedad se puede realizar a través de cuestionarios autoadministrados. En el caso de la depresión, los más comúnmente utilizados son: el Beck Depression Inventory (BDI), el Center for Epidemiological Studies Depression (CES-D) y el Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9)18-20; este último es uno de los más frecuentemente empleados en la actualidad por su simpleza, fácil administración y validez interna. Si bien el diagnóstico definitivo debe realizarlo un profesional especializado en el área, el PHQ-9 ayuda a identificar pacientes con síntomas depresivos, e incluso demostró ser útil para valorar su evolución y respuesta al tratamiento, y detectar ideación suicida y muerte. Aquellos pacientes que reportaron pensamientos frecuentes de muerte o autolesión en la novena pregunta del PHQ-9, tuvieron seis veces más riesgo de intento de suicidio y cinco veces más riesgo de cometer suicidio en el año siguiente21. Con respecto al trastorno de ansiedad generalizada, los autocuestionarios que se destacan son: el Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD), el State Trait Anxiety Inventory (STAIC) y el General Anxiety Disorder-7 (GAD-7)22,23,24; este último permite de manera sencilla detectar y evaluar la gravedad de este tipo de desórdenes psiquiátricos con una buena validez interna24.
En este contexto, nos propusimos identificar la prevalencia de depresión y ansiedad en pacientes con APs, estudiar su asociación con diferentes factores socio-demográficos y clínicos, y determinar el efecto de estos trastornos de la salud mental sobre los diferentes componentes de las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con APs.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional de corte transversal en el que se incluyeron pacientes consecutivos ≥18 años de edad, con diagnóstico de APs según criterios de la Classification Criteria of Psoriatic Arthritis (CASPAR)25. Se excluyeron a aquellos con dificultades para completar los autocuestionarios (analfabetos, no videntes) y quienes, según criterio del investigador, presentaban comorbilidades descompensadas que pudieran tener impacto significativo en la capacidad funcional y en la calidad de vida y que, por lo tanto, pudieran falsear la relación con la depresión y la ansiedad.
Se consignaron datos socio-demográficos (sexo, edad, estado civil, convivencia, años de educación formal, ocupación, realización de actividad física en horas por semana y tipo, cobertura social), clínicos (tiempo de evolución de la APs, tipo de compromiso musculo-esquelético, presencia de manifestaciones extra-articulares), comorbilidades (según el índice de Charlson modificado)26,27 y tratamientos actuales. Se interrogó especialmente acerca de la presencia de enfermedades psiquiátricas, diagnóstico de fibromialgia (según criterios del American College of Rheumatology -ACR- 2014 modificado)28 y del eventual tratamiento recibido.
En relación a la actividad de la APs, se evaluó la presencia de rigidez matinal (en minutos), dolor, fatiga, evaluación global de la enfermedad según el paciente (EGP) y el médico (EGM) por medio de escala visual numérica (EVN), recuento articular de 66/68 y de 28 articulaciones tumefactas y dolorosas, respectivamente, de dactilitis y presencia de entesitis por medio del Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES)29. Se registraron el peso y la talla, y se calculó el índice de masa corporal (IMC). Se consignaron los valores de eritrosedimentación (ERS) en mm/h y la PCR en mg/dl, obtenidos el mismo día de la visita o como máximo dos semanas previas a la misma. La extensión de la Ps cutánea se valoró por medio del índice body surface area (BSA)30 y se constató la presencia de Ps ungueal.
Se administraron los autocuestionarios: el Health Assessment Questionnaire (HAQ-A)31,32 para valorar la capacidad funcional, y el Psoriatic Arthritis Quality of Life (PsAQoL)33 y Dermatology Life Quality Index (DLQI)34 para evaluar la calidad de vida. Se calcularon los índices compuestos Disease activity in psoriatic arthritis (DAPSA)35, DAPSA clínico (DAPSA-c)36, DAPSA-ERS37, Disease activity score-28-ERS (DAS28-ERS)38, DAS28-PCR39, y se identificó la presencia de minimal disease activity (MDA) y very low disease activity (VLDA)40.
Todos los pacientes completaron los cuestionarios PHQ-9 y GAD-7 para identificar la presencia de depresión y ansiedad respectivamente20,24. El PHQ-9 se compone de nueve preguntas que evalúan la frecuencia de síntomas depresivos (correspondientes a los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, DSM-IV)41 en las últimas 2 semanas. Cada una de ellas se responde a través de una escala de Likert de 4 puntos del 0 al 3 (0=nunca, 1= algunos días, 2=más de la mitad de los días, 3=casi todos los días), y para el cálculo final se realiza la suma de las nueve respuestas; el rango del puntaje final va de 0 a 27. Según el resultado, los pacientes se clasificaron de la siguiente manera: 0-4 sin depresión, 5-9 depresión leve, 10-14 depresión moderada, 15-19 depresión severa y 20-27 depresión muy severa. Un valor mayor o igual a 10 identificó la presencia de depresión mayor. Además, aquellos que contestaron la pregunta 9 con valores del 1 al 3 se clasificaron como pacientes con ideación suicida20. De manera similar, el GAD-7 consiste en siete preguntas que se responden a través de una escala Likert de 4 categorías (0-3). El rango del resultado final es 0-21; un valor mayor o igual a 5 establece la presencia de ansiedad. El resultado se interpretó de la siguiente manera: 0-4 ausencia de síntomas de ansiedad, 5-9 ansiedad leve, 10-14 ansiedad moderada y 15-21 ansiedad severa24.
Análisis estadístico
Se realizó estadística descriptiva. Las variables continuas se expresaron según su distribución en medianas y rango intercuartílico (RIC) o media (X) y desvío estándar (DE), y las categóricas en frecuencia y porcentaje. Para estudiar la asociación entre las variables continuas se utilizaron test T de Student o Mann Whitney, y ANOVA o Kruskal Wallis, según correspondiera, y para comparar las categóricas se usaron test de Chi2 o test exacto de Fisher. Se realizaron modelos de regresión logística múltiple con el fin de identificar variables socio-demográficas y clínicas asociadas independientemente con la presencia de depresión mayor y ansiedad y, además, para estudiar la asociación entre los diferentes componentes de los índices compuestos de la actividad y estos trastornos de la salud mental. Finalmente, se elaboraron modelos de regresión lineal múltiple para identificar el efecto de los componentes de las diferentes medidas compuestas de la actividad de la enfermedad sobre los cuestionarios PHQ-9 y GAD-7 en los pacientes con depresión mayor y ansiedad respectivamente. Se incluyeron en los modelos de regresión múltiple aquellas variables independientes que mostraron asociación en el análisis univariado menor a 0,1, o aquellas que el investigador consideró relevantes ya sea por interacción o ajuste. En todos los casos se consideró significativo un valor de p<0,05 y los análisis se realizaron con el programa R versión 4.0.0 (Free Software Foundation, Inc., Boston, EE.UU.).
Resultados
Se incluyó un total de 100 pacientes de dos centros reumatológicos de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. El 60% era mujer, con una mediana (m) de edad de 57,5 años (RIC 46,2-65,7) y un tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 11 años (RIC 5-18). El valor del DAPSA fue m 12,4 (RIC 6,1-21,4) y 28 (28%) pacientes cumplían criterios de MDA. El 21% presentaba antecedente de algún trastorno psiquiátrico y 15 recibían psicofármacos. Las demás características socio-demográficas y clínicas de la enfermedad se describen en la Tabla 1.
N: número; m: mediana; RIC: rango intercuartílico; Aps: artritis psoriásica; IMC: índice de masa corporal; EVN: escala visual numérica; NAI: número de articulaciones inflamadas; NAD: número de articulaciones dolorosas; EGP: evaluación global de la enfermedad por el paciente; EGM: evaluación global de la enfermedad por el médico; ERS: eritrosedimentación; PCR: proteína C reactiva; MDA: minimal disease activity; DAPSA: disease activity in psoriatic arthritis; BSA: body surface area; MASES: Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score; PHQ-9: Patient Health Questionnaire 9; GAD-7: General Anxiety Disorder-7; HAQ-A: Health Assessment Questionnaire-argentinean version; DLQI: Dermatology Life Quality Index; PsAQoL: Psoriatic Arthritis Quality of Life.
La prevalencia de depresión mayor y trastorno de ansiedad fue del 26% y 59% respectivamente. En total, el 28, 10, 12 y 4% de los pacientes presentaron depresión leve, moderada, severa y muy severa respectivamente. El 29, 15 y 15% manifestó ansiedad leve, moderada y severa respectivamente (Figura 1 y Figura 2). De acuerdo con la pregunta 9 del PHQ-9, 21 (21%) pacientes tenían ideación suicida.
Los pacientes con depresión mayor tuvieron mayor dolor, mayor actividad de la enfermedad, más fatiga y ansiedad, y menor educación formal y peor calidad de vida (Tabla 2). De manera similar, los pacientes que padecían ansiedad manifestaron mayor actividad de la enfermedad, más dolor y fatiga, peor calidad de vida y capacidad funcional (Tabla 2). Además, tenían menos frecuentemente cobertura social (50,8% vs 82,9%; p=0,001) y mayor frecuencia de obesidad (39% vs 19,5%; p=0,031). Por otro lado, los pacientes que presentaron ideación suicida tuvieron mayor dolor, mayor rigidez matinal, fatiga, peor calidad de vida (Tabla 2), menor frecuencia de cobertura social (33,3% vs 72,2%; p=0,001), mayor frecuencia de hipertensión arterial, cardiopatía e infarto agudo de miocardio (57,1% vs 21,6, p=0,03; 19% vs 3,7%, p=0,034 y19% vs 1,3%, p=0,007 respectivamente), mayor rigidez matinal, depresión mayor y ansiedad (90,5 vs 58,2%, p=0,004; 57,1% vs 17,7%, p=0,001; 100% vs 48%, p=0,0001). Asimismo, los pacientes que presentaron depresión mayor, ansiedad y/o ideación suicida, cumplían con menor frecuencia los criterios de MDA (Figura 3).
N: número; x: media; DE: desvío estándar; EVN: escala visual numérica; IMC: índice de masa corporal; NAI: número de articulaciones inflamadas; NAD: número de articulaciones dolorosas; EGP: evaluación global de la enfermedad por el paciente; EGM: evaluación global de la enfermedad por el médico; DAPSA: disease activity in psoriatic arthritis; PsAQoL: Psoriatic Arthritis Quality of Life; BSA: body surface area; GAD-7: General Anxiety Disorder-7; HAQ-A: Health Assessment Questionnaire-argentinean version.
En el análisis multivariado se observó que la menor actividad de la enfermedad (cumplir criterios de MDA) y la mayor educación formal se asociaron negativamente e independientemente con la presencia de depresión (OR 0.15; IC 95% 0,03-0,69; p= 0,016 y OR 0.79; IC 95% 0,68-0,93; p=0,004, respectivamente), ajustado por edad, sexo y tiempo de evolución de la enfermedad. Además, al ajustar por diferentes variables, tener cobertura médica y mayor fatiga se asociaron independientemente con la presencia de ansiedad (OR 0.22, IC 95% 0,07-0,65, p=0,006; OR: 1.26, IC 95% 1-1,57, p=0,05, respectivamente).
La presencia de depresión o ansiedad se asoció con mayor actividad de la enfermedad medida a través de los seis índices compuestos (Figura 4).
Por último, se determinó el efecto de la depresión mayor y la ansiedad sobre los componentes de los índices compuestos de la actividad de la enfermedad, utilizando como variable dependiente la presencia de depresión mayor o ansiedad. Se observó que ambos trastornos psiquiátricos se asociaron significativamente a valores más elevados de dolor en todas las variantes de los índices DAPSA (Tabla 3).
DAPSA: disease activity in psoriatic arthritis; c: clínico; DAS28: disease activity score 28; ERS: eritrosedimentación; PCR: proteína C reactiva; NAI: número de articulaciones inflamadas; NAD: número de articulaciones dolorosas; EGP: evaluación global de la enfermedad por el paciente; OR: odds ratio; IC 95%: intervalo de confianza del 95%.
En relación con los componentes de los criterios de MDA, los pacientes con depresión mayor reportaron con menor frecuencia valores de EGP ≤2 cm (11,5% vs 33,8%; p=0,041), mientras que aquellos con ansiedad cumplieron con menor frecuencia los siguientes ítems del MDA: número de articulaciones dolorosas (44,1% vs 68,3%; p=0,025), EGP ≤2 cm (20,3% vs 39%; p=0,046) y entesitis ≤1 cm (45,8% vs 68,3%; p=0,04) (Tabla 4). Sin embargo, en el análisis multivariado, ninguno de los componentes incluidos en los criterios de MDA se asoció con la presencia de depresión mayor ni ansiedad.
N: número; MDA: minimal disease activity; VLDA: very low disease activity; NAI: número de articulaciones inflamadas; NAD: número de articulaciones dolorosas; EVN: escala visual numérica; EGP: evaluación global de la enfermedad por el paciente; HAQ-A: Health Assessment Questionnaire-argentinean version; BSA: body surface area.
Finalmente, considerando únicamente a los pacientes que padecían depresión mayor y ansiedad se realizaron modelos de regresión lineal múltiple empleando los valores continuos de PHQ-9 y GAD-7 como variables dependientes, y los componentes del DAPSA como variables independientes. En ambos casos se encontró asociación significativa con la valoración del dolor (0-10 cm) de manera que, por cada unidad de aumento de la misma, el valor de PHQ-9 se incrementó 1,16 puntos (IC 95% 0,46-1,85; p=0,001) y el de GAD-7 0,72 puntos (IC 95% 0,04-1,4; p=0,038). Resultados similares se observaron al incluir los componentes del DAPSA-c y DAPSA-ERS (Tabla 5 y Tabla 6).
Variable dependiente: PHQ-9. R2= 0.219. NAI: número de articulaciones inflamadas; NAD: número de articulaciones dolorosas; EVN: escala visual numérica; EGP: evaluación global de la enfermedad por el paciente; PCR: proteína C reactiva.
Discusión
La prevalencia de depresión mayor y de trastorno de ansiedad en esta cohorte argentina de pacientes con APs evaluada mediante los cuestionarios PHQ-9 y GAD-7 fue del 26% y 59% respectivamente. Un alto porcentaje de pacientes manifestó algún grado de depresión (54%) y uno de cada tres pacientes, ansiedad moderada a severa.
Estos resultados son similares a los reportados por Howells et al., quienes observaron prevalencias de depresión del 38,3% y de ansiedad del 46,8% en 179 pacientes con APs mediante el cuestionario HAD42. Sin embargo, en una revisión sistemática de la literatura (RSL) publicada recientemente, las prevalencias combinadas de depresión y ansiedad fueron menores. En el caso de la depresión, en 11 estudios con un total de 127.638 pacientes con APs fue del 17% (IC 95%: 13-21%) y en el de la ansiedad evaluada en siete estudios con 18.604 pacientes con APs fue del 19% (IC 95%: 11-29%)43. Cabe destacar que solo uno de estos estudios utilizó el PHQ-9, y la prevalencia de depresión en el mismo fue de 22% y ninguno de ellos usó el GAD-744. Es de notar la heterogeneidad de los resultados de esta RSL, la cual probablemente se deba a los diferentes métodos utilizados para evaluar la depresión y/o la ansiedad, y también a las características socio-demográficas de la población analizada.
El 21% de los pacientes de esta cohorte presentó ideación suicida. Un estudio estadounidense evaluó este rasgo en pacientes con Ps, APs y espondilitis anquilosante, y los comparó con una cohorte de población general. En este caso, el radio de incidencia de ideación suicida en los pacientes con APs fue comparable con el de la población general (0,21 por 1.000 pacientes-año vs 0,27 por 1.000 pacientes-año; p<0,05)45. Lamentablemente en nuestro país no hay datos publicados sobre la prevalencia de ideación suicida en la población general que permitan hacer comparaciones.
Los pacientes con depresión mayor y ansiedad, así como también quienes presentaron ideación suicida, expresaron puntuaciones de dolor más altas. Como se mencionó previamente, la depresión se ha asociado a la sensibilización de las terminales nerviosas, disminuyendo el umbral al dolor e interfiriendo con la inhibición del dolor endógeno, incluso influyendo negativamente en la configuración de las respuestas al dolor y los resultados del mismo14. Otros desenlaces reportados por los pacientes, como la fatiga y la calidad de vida, también se asociaron con estos desórdenes. Resultados similares encontraron otros autores: tanto el dolor como la fatiga se asociaron fuertemente a síntomas de depresión y ansiedad, y a peor calidad de vida13,43. Otros estudios describieron que la ansiedad tiene una asociación independiente con la calidad de vida y también se describió que la depresión tiene un efecto profundo en la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con APs en la encuesta de pacientes nórdicos sobre psoriasis y artritis psoriásica (NORdic PAtient survey of Psoriasis and Psoriatic arthritis, NORPAPP)46,47.
Asimismo, en esta cohorte observamos que los pacientes con depresión mayor y ansiedad tuvieron mayor actividad de la enfermedad evaluada a través de índices compuestos y, además, cumplían con menor frecuencia criterios de MDA. De igual manera, un estudio en 306 pacientes con APs reportó asociación de la presencia de depresión y ansiedad con mayor recuento de articulaciones inflamadas13. Michelsen et al. demostraron también que los pacientes con depresión y ansiedad presentaban menor probabilidad de alcanzar la remisión de la actividad de la enfermedad14.
En este grupo de pacientes el 9% recibía corticoides, el 66% drogas modificadoras de la enfermedad convencionales y 29% biológicos, sin embargo, no se encontró asociación con el tratamiento recibido.
Sabemos que la Ps puede ser un factor importante que influye en la presencia de depresión y ansiedad43. En nuestro trabajo, no encontramos asociación entre la extensión del compromiso cutáneo y la presencia de estos trastornos psiquiátricos. Esta situación podría deberse a que, si bien el 69% tenía Ps al momento de la evaluación, su compromiso era leve (BSA m= 1 RIC 0-4).
Es importante tener en cuenta que los pacientes con enfermedades reumáticas pueden presentar de manera concomitante fibromialgia, la cual se caracteriza por mayor sensibilización central al dolor. En esta cohorte, solo un paciente tenía diagnóstico de esta enfermedad y se encontraba en tratamiento con un inhibidor selectivo de la serotonina, y como tratamiento no farmacológico realizaba taichi y, según los autocuestionarios, presentaba síntomas depresivos leves y no tenía ansiedad.
En cuanto a otros antecedentes de enfermedad psiquiátrica diagnosticada previamente a la evaluación, cuatro pacientes tenían diagnóstico de depresión, cinco de trastorno de ansiedad, siete de ambas enfermedades, tres de ataques de pánico, uno tenía antecedente de depresión, ansiedad y ataques de pánico, y otro de ataques de pánico y trastorno de ansiedad. De estos 21 pacientes, sólo 15 recibían tratamiento farmacológico para sus respectivas afecciones psiquiátricas. Según los cuestionarios PHQ-9 y GAD-7, 11/21 pacientes cumplieron los criterios de clasificación de depresión mayor y ansiedad concomitantemente, y uno de ellos presentó solamente ansiedad.
En algunos casos se ha reportado una discordancia entre los componentes subjetivos y objetivos incluidos en los índices compuestos de actividad de la enfermedad48. La misma podría explicarse por comorbilidades como la depresión13. Según nuestro conocimiento, hasta el momento no se han publicado estudios en pacientes con APs que evalúen la influencia de ciertas afecciones psiquiátricas como la depresión y la ansiedad sobre los componentes subjetivos y objetivos de la enfermedad. Interesantemente, en este estudio observamos que los pacientes con APs que padecían depresión mayor y/o ansiedad presentaban valores más elevados de dolor como única variable subjetiva, y no se encontró asociación con los valores de PCR y ERS como variables objetivas.
Este estudio presenta varias fortalezas y limitaciones. Como fortalezas, pudo estudiarse una importante cantidad de pacientes con APs y, además de evaluar la depresión y la ansiedad, consideramos la presencia de ideación suicida. También, analizamos el impacto de la depresión y la ansiedad sobre los componentes de los índices compuestos de actividad de la enfermedad en pacientes con APs.
Como limitaciones, el diseño transversal de este estudio no nos permitió determinar factores de protección y de riesgo de depresión mayor, ansiedad o ideación suicida, y tampoco estudiar la evolución de aquellos pacientes que presentaron trastornos psiquiátricos luego de su derivación al servicio de salud mental para su correspondiente manejo y tratamiento.
Conclusiones
La prevalencia de depresión mayor y de ansiedad en esta cohorte argentina de pacientes con APs fue del 26% y 59% respectivamente. La presencia de estos desórdenes del humor se asoció a mayor actividad de la enfermedad y menor probabilidad de alcanzar el estado de MDA, y esto fundamentalmente se vinculó con los componentes subjetivos de los índices compuestos, particularmente el dolor.
La depresión y la ansiedad son trastornos que ocurren con notable frecuencia, pero a menudo no son considerados en la atención de rutina de los pacientes con APs, a pesar de que demostraron impactar sobre el control de la enfermedad y los costos de salud49. Creemos que la detección y el tratamiento de estos trastornos deben incluirse dentro de la estrategia de evaluación y seguimiento de los pacientes con APs50.