Introducción
La enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4 (ER-IgG4) es una nueva entidad clínica con afectación sistémica fibroinflamatoria inmunomediada recientemente reconocida. Se caracteriza por la formación de infiltrados compuestos, principalmente por células plasmáticas IgG4+, células T CD4+ y CD8+, y por fibrosis en los órganos afectados1,2,3. La sialoadenitis esclerosante crónica es parte del espectro de ER-IgG4. Se presenta como una masa indolora en cualquiera de las glándulas salivales mayores o menores, y a menudo simula malignidad.
El objetivo de este trabajo es presentar un caso clínico y la revisión de la literatura.
Caso clínico
Paciente masculino de 43 años, con antecedentes de exenolista, extabaquista y exconsumidor de sustancias ilícitas (cocaína, marihuana); parotiditis a los 13 años y COVID-19 leve en 2020. Consulta por cuadro clínico de 3 años de evolución caracterizado por tumoración a nivel de glándulas salivales submaxilares bilaterales, inicialmente dolorosas, que aumentaron de tamaño progresivamente, asociadas a sudoración nocturna, astenia, adinamia y episodios intermitentes de tos seca y broncoespasmo.
Como hallazgos positivos, al examen físico se objetiva agrandamiento bilateral de glándulas submaxilares de consistencia dura pétrea, de aproximadamente 3 cm de diámetro: la del lado izquierdo adherida a planos profundos, la del lado derecho móvil, ambas no dolorosas a la palpación (Figura 1).
En un primer laboratorio presenta: hemograma, proteína C reactiva (PCR) y velocidad de eritrosedimentación globular (VSG) dentro de parámetros normales. Serologías para sífilis, hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativas, proteinograma electroforético con fracción beta 2: 0,85 g% sobreestimada por fondo de inmunoglobulinas policlonales.
Se realiza ecografía de región cervical que informa conglomerado ganglionar de 40x28 mm en el lado derecho y 38x22 mm en el lado izquierdo.
Se efectúa punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de ganglio cervical derecho con presencia de adenitis reactiva inespecífica, por lo cual se solicita biopsia glandular compatible con sialoadenitis crónica (en el material evaluado sin parénquima ganglionar). La tinción de Ziehl Neelsen y el cultivo Koch arrojan resultados negativos.
Frente a estos hallazgos, en primera instancia, se descarta patología infecciosa. Ante la sospecha de probable enfermedad autoinmune, se evalúan otros signos y síntomas que el paciente en su momento negó: fiebre, artritis, alopecia, lesiones cutáneas, fenómeno de Raynaud, úlceras orales o genitales, xeroftalmia y xerostomía.
En un nuevo laboratorio presenta anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo negativos; los niveles de complemento resultan normales, dosaje de IgG4 sérica mayor a 3,44 g/L (valor de corte 0,864). Se realiza revisión de biopsia la cual exhibe glándula salival con marcada pérdida de acinos, ductos atróficos remanentes en un estroma con fibrosis colágena densa, e intenso infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario difuso y conformando folículos linfoides aislados. No se observan signos de flebitis obliterante ni fibrosis escleriforme. Se efectúan técnicas de inmunomarcación automatizada con aparato Ventana-Benchmark ULTRA para CD138, IgG e IgG4, que evidencian positividad en plasmocitos maduros sin atipía, contabilizándose >10 plasmocitos IgG4 positivos por campo de gran aumento (CGA) (magnificación x400 por CGA), y una relación IgG4-IGG >40%. Los hallazgos histomorfológicos y de inmunohistoquímica se concluyen compatibles con sialoadenitis crónica esclerosante (Figura 2 y Figura 3).
Se interpreta cuadro como sialoadenitis crónica esclerosante asociada a enfermedad por IgG4.
Se realiza tomografía axial computada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis que evidencia, a nivel de parénquima pulmonar, aisladas imágenes compatibles con intersticiopatía no específica. Ecocardiograma transtorácico y espirometría, sin hallazgos de relevancia (Figura 4).
Se inicia tratamiento con glucocorticoides 80 mg/día ajustado al peso del paciente con respuesta favorable. Actualmente, continúa seguimiento por el Servicio de Inmunología.
Discusión
La ER-IgG4 es una rara afección fibroinflamatoria multiorgánica de etiología desconocida5.
Por lo general, se presenta con agrandamiento de órganos que imita un tumor, que puede afectar a cualquiera, incluyendo glándulas lagrimales, órbitas, glándulas salivales mayores, páncreas, conductos biliares, retroperitoneo, pulmones, riñones, aorta, fibrosis retroperitoneal anterolateral, paquimeninges y glándula tiroides1,5,7.
La evolución lenta y la respuesta rápida al tratamiento con corticoides son algunos de sus rasgos característicos6,7.
Sarles et al. la describieron por primera vez en 1961 en pacientes que padecían pancreatitis e hipergammaglobulinemia. Hammano (2001) y Kamisawa (2003) enfatizaron y sellaron la naturaleza sistémica del proceso y su relación con la IgG44.
En cuanto a su epidemiología, no existe hasta el momento información suficiente. Según datos provenientes de Japón, la prevalencia estimada es de 2,63-10,2 casos por millón de habitantes, con una incidencia de 336-1.300 casos nuevos por año; afecta con mayor frecuencia a hombres con una relación de hombre-mujer de 3:1, y el rango de edad promedio es de aproximadamente 60 años1,6,8.
Las características clínicas son: evolución insidiosa, ausencia de fiebre y rara insuficiencia rápida y aguda de cualquier órgano.
El órgano más afectado es el páncreas y fue el primer órgano en reconocerse como parte de la ER-IgG4.
Las glándulas salivales son el segundo sitio más común de presentación de la ER-IgG4. La aparición en el área de la cabeza y el cuello se estima en un 20%2.
La afectación de las glándulas parótidas, submaxilares y sublinguales se manifiesta como masas firmes, indoloras, generalmente bilateral en el cuello, que imita procesos neoplásicos, infecciosos e inflamatorios. Algunos pacientes pueden experimentar dolor, secreción e hinchazón. La naturaleza indolente y de evolución lenta es lo que conlleva una duración de síntomas reportada de hace muchos años, similar a lo sucedido con nuestro paciente2,3,5.
Se conoce como tumor de Küttner a la sialoadenitis esclerosante relacionada con IgG4 de las glándulas submaxilares, y como enfermedad de Mikulicz al compromiso indoloro, bilateral y asimétrico de las glándulas parótidas, submaxilares y lagrimales5.
La histopatología es fundamental para el diagnóstico de ER-IgG4. Las principales características patológicas centrales incluyen: infiltración linfocítica, flebitis obliterada y fibrosis estoriforme en las lesiones afectadas. Los linfocitos B IgG4+ y los linfocitos T CD4+ y CD8+ suelen estar presentes, y la mayoría de IgG en los órganos afectados es IgG4. El hallazgo de abundantes células plasmáticas IgG4+ es útil para diferenciar la ER-IgG4 de otros trastornos con una presentación similar9.
El diagnóstico de la ER-IgG4 es un desafío y se requiere un alto índice de sospecha después de descartar procesos infecciosos y neoplásicos.
En octubre de 2019 la American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR) aprobaron criterios diagnósticos para el reconocimiento de esta nueva entidad basados en: 1) agrandamiento de órganos, masas, lesiones nodulares o disfunción de órganos; 2) aumento de la concentración de IgG4 en suero >135 mg/dL; 3) infiltración de células IgG4 + (>10 células/campo de alta potencia y proporción de células IgG4 +/ IgG+ >40%). Los pacientes que cumplen los criterios de órganos específicos (1, 2, 3) tienen un diagnóstico definitivo. Un diagnóstico de ER-IgG4 es posible en pacientes que cumplen los criterios 1 y 2, pero con resultados negativos en histopatología o sin examen histopatológico, mientras que el diagnóstico de IgG4-RD es probable en pacientes con afectación de órganos (1), pero sin aumento de la concentración de IgG41,5. Nuestro paciente cumplió con todos los criterios diagnósticos.
Los estudios imagenológicos -como la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la ultrasonografía- son herramientas útiles para evaluar el compromiso de órganos, monitorear las respuestas terapéuticas y guiar los tratamientos intervencionistas para ER-IgG42,9.
Las pruebas de laboratorio son de ayuda adicional para el diagnóstico de ER-IgG4. El nivel sérico de IgG4 puede estar elevado con una sensibilidad del 87,2% y una especificidad del 82,6 %1. Una concentración sérica de IgG4 >135 mg/dL se definió como un valor umbral para el diagnóstico, ya que tiende a aumentar con el número de órganos afectados y suele disminuir después del tratamiento con glucocorticoides9,10. Sin embargo cabe mencionar que el efecto prozona puede conducir a una subestimación de los niveles séricos de IgG4 y podría explicar algunos resultados falsos negativos en pacientes con diagnóstico definitivo de ER-IgG411,12. Con el efecto prozona, se informa una concentración sérica de IgG4 completamente normal a pesar de que el paciente parece tener características clínicas compatibles con ER-IgG4 activo en múltiples órganos13,14. En un estudio, 10 de 38 pacientes tenían niveles séricos de IgG4 falsamente bajos debido al efecto prozona12.
En cuanto al tratamiento, no existen estudios randomizados, y la mayor parte de las recomendaciones se basan en estudios observacionales en los que se incluyen reportes y series de caso. El tratamiento con glucocorticoides representa la primera línea para inducir la remisión en todos los pacientes con ER-IgG4 activa. La dosis de corticoides consiste típicamente en 0,6-1 mg/kg de prednisona. Aunque no existe un consenso universal sobre la duración del tratamiento y los regímenes de reducción gradual, los expertos sugieren que se mantenga la dosis inicial de esteroides durante al menos 2 a 4 semanas y luego gradualmente reducir cada 2 semanas durante un período de 3 a 6 meses7,8,10.
Al menos un tercio de los pacientes experimenta una recaída después de la interrupción de los glucocorticoides y, en este caso, se indica un nuevo tratamiento. Después de una recaída, se debe considerar la introducción de un agente ahorrador de esteroides6.
Las terapias contra las células B (CD(+)) como rituximab no solo producen una reducción en el tamaño, sino una resolución completa de las masas tumorales características de ER-IgG4.