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Las crisis convulsivas neonatales son la prin cipal manifestación de disfunción neurológica en el recién nacido. Su presentación clínica, elec trográfica y el tratamiento son diferentes com parado a edades mayores, y su diagnóstico pue de llegar a ser un verdadero reto. La incidencia de las crisis neonatales es de 1-3.5/1000 recién nacidos (RN) vivos a término1. Su reconocimien to y tratamiento oportunos pueden mejorar el pronóstico a corto y largo plazo de los neonatos que las presentan.
Fisiopatología
Los neonatos tiene una mayor facilidad de presentar crisis convulsivas debido a dos me canismos fisiopatológicos, propios del cerebro neonatal. El primero es un incremento en la excitación neuronal, debido una mayor actividad del Glutamato producido por cambios en los receptores NMDA y AMPA. El segundo es una disminución del efecto inhibidor del GABA, esto debido a un incremento en la concentración in tracelular de iones Cl- en el cerebro neonatal, y por consecuencia, el GABA actúa como excita dor en vez de inhibidor al abrir sus receptores/ canales de voltaje.
Etiología
La encefalopatía hipóxico-isquémica sigue siendo la principal causa de crisis neonatales a nivel mundial, seguida de los eventos vascula res (tanto infartos como hemorragias intracra neales). Posteriormente, las causas metabólicas, tanto hipoglucemia y altercaciones electrolíticas (hipocalcemia, hipomagnesemia, hipo o hiper natremia), como los errores innatos del meta bolismo. Por último, está la neuro-infección, las malformaciones cerebrales, y las epilepsias de inicio neonatal2,3 (Figura 1A).
Clasificación
Con base a su etiología y mecanismo fisiopa tológico, las crisis neonatales se dividen en dos grandes grupos: las crisis agudas sintomáticas, que son una manifestación aguda de un daño cerebral adquirido; y las crisis debido a epilepsias de inicio neonatal, producidas por una epilepsia genética o enfermedad metabólica.
Con base en su relación con la descarga con vulsiva en el electroencefalograma (EEG) las cri sis se clasifican en crisis electroclínicas donde los signos clínicos y/o semiología se asocia a una descarga simultánea en el EEG; Crisis electrográ fica (también llamada crisis subclínica o solo-EEG) en donde hay una descarga ictal en el EEG pero el paciente no presenta ningún signo clínico o semiología durante la crisis. Por último, las cri sis clínicas, en donde un neonato presenta signos clínicos altamente sospechosos de crisis neona tal pero no está conectado a un monitoreo con aEEG o EEG para confirmarlo. Se han descrito 2 fenómenos, uno es el desacoplamiento (del inglés uncoupling) en donde el neonato tiene inicial mente crisis electroclínicas, y posteriormente presenta solo crisis subclínicas (comúnmente visto posterior a la administración de medica mentos anticonvulsivos, principalmente benzo diazepinas y/o barbitúrico). Otro fenómeno es la disociación electroclínica, donde un neonato con crisis electroclínicas posteriormente presenta solo las manifestaciones clínicas, pero sin repre sentación en el EEG4,5 (Figura 1B).
Figura 1 A. Principales etiologías de las crisis convulsivas neonatales. (Adaptado de Pressler RM, Cilio MR, Mizrahi EM, et al. The ILAE classification of seizures and the epilepsies: Modification for seizures in the neonate. Position paper by the ILAE Task Force on Neonatal Seizures. Epilepsia 2021; 62: 615-28). B. Relación clínico electrográfica de las crisis neonatales. Adaptado con autorización de Dr. CD Hahn, de Hahn CD, Riviello JJ. Neonatal Seizures and EEG: Electroclinical Dissociation and Uncoupling. Neoreviews 2004; 5 (8): e350-e355.
La semiología de las crisis neonatales fue descrita inicialmente por Joseph Volpe en 1973, basado en la terminología habitual de las crisis por parte de la Liga Internacional contra la Epi lepsia (ILAE por sus siglas en inglés), agregando el término “sutil” para aquellos movimientos es tereotipados comúnmente reportados en neo natos. Eli Mizrahi realizó otra clasificación en 1987 agregando correlación electroencefalográ fica. Finalmente, en 2021 la ILAE publicó la cla sificación de crisis convulsivas neonatales, por un comité liderado por la Dra. Ronit Pressler (2) are often provoked seizures with an acute cause and may be electrographic-only. Hence, neona tal seizures may not fit easily into classification schemes for seizures and epilepsies primarily developed for older children and adults. A Neo natal Seizures Task Force was established by the International League Against Epilepsy (ILAE. En tre los cambios en la actual clasificación, “crisis sutiles” es reemplazado por “automatismos” y se incluyen términos como “espasmos”, “crisis secuenciales” y “crisis subclínicas”.
Clasificación semiológica de las crisis neona tales:
1. Crisis clónicas
2. Crisis tónicas
3. Crisis mioclónicas
4. Espasmos epilépticos
5. Crisis Autonómicas
6. Automatismos
7. Arresto del comportamiento
8. Secuenciales
9. Solo-EEG (Subclínicas, electrográficas)
Crisis Clónicas
Contracciones repetitivas, rítmicas, con una fase rápida activa y una fase lenta. Afectan ex tremidades, cara, tronco. Es la semiología más reconocida. Cada movimiento clónico tiene co rrelación con una onda aguda en el EEG. Usual mente asociados a infartos o infección.
Crisis Tónicas
Es una contracción o postura sostenida, afec ta principalmente a extremidades y tronco. Pue de tener etiología epiléptica o ser parte de un fenómeno de liberación de tallo.
Crisis mioclónicas
Son contracciones rápidas, súbitas, breves, afectan extremidades, tronco o cara. Pueden ser epilépticos (relacionado a una metabolopatía o epilepsia de inicio neonatal) o benignos (Mioclo nía benigna del sueño).
Espasmos epilépticos
Movimientos súbitos de flexión y/o extensión. Afecta tronco y porción proximal de extremida des. Ocurren en salvas. Son generalmente aso ciados a epilepsias de origen neonatal.
Crisis autonómicas
Son alteraciones del SNA, se manifiestan como apneas, palidez, cambios en la frecuencia cardíaca y/o en el patrón respiratorio. Principal mente asociados a hemorragia intracraneal, en cefalopatía epiléptica del desarrollo (“DEE” por sus siglas en inglés).
Automatismos
Actividad motora coordinada, usualmente con alteración del estado de alerta. Comúnmen te son movimientos oculares, oro-buco-lingua les, movimientos estereotipados (ejemplo: mo vimiento en bicicleta) Pueden ser parte de Crisis Secuenciales. Si no son crisis, pueden ser parte de fenómeno de liberación del tallo.
Arresto del comportamiento
Pausa en la actividad física e interacción (“congelamiento”). Son comúnmente parte de crisis secuenciales.
Secuenciales
Signos, síntomas y cambios en el EEG que se presentan de manera secuencial. Más común en epilepsias genéticas, como KCNQ2.
Solo-EEG (Subclínicas, electrográficas)
Las crisis con descarga ictal en el EEG o aEEG, pero el paciente no presenta ninguna manifes tación clínica. Frecuente en neonatos prematu ros, con EHI, o en pacientes en estado crítico con sedación y con bloqueo muscular. Son el tipo de crisis más común en la etapa neonatal. Repre senta alrededor de 60-80% de todos los tipos de crisis neonatales6.
Diagnóstico
El monitoreo continuo, ya sea aEEG o EEG, es esencial para realizar el diagnóstico oportuno y preciso de crisis neonatales, además, como se comentó anteriormente, las crisis subclínicas son las más comunes, haciendo esencial el con tar con una de estas herramientas de neuromo nitoreo.
Electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG)
Equipo de neuromonitoreo prolongado que toma la señal del EEG y la procesa para crear un trazo semialgorítmico representado como una “banda” de actividad electroencefalográfica, cuyos márgenes superior e inferior representan el voltaje máximo y mínimo respectivamente. Usa un montaje con solo 4 electrodos. Buena herramienta de monitoreo y tamizaje, útil para monitorizar la función cerebral y detectar crisis neonatales, puede ser interpretado por el neo natólogo, pediatra o personal de Enfermería que trabaja a lado del paciente, permitiendo una in tervención inmediata, lo que favorece al pacien te. Sus principales limitaciones son su baja sen sibilidad (40-70%), dificultad de detectar algunas crisis focales, falsos positivos por artefactos, y la necesidad de tener un entrenamiento y una práctica constante para la detección adecuada de crisis. Las crisis son sospechadas primero en el aEEG y confirmadas al evaluar el EEG crudo7-9 (Figura 2A).
Video electroencefalograma continúo (cEEG)
El monitoreo continúo prolongado con video- EEG sigue siendo el “Gold Standard” para el diag nóstico de crisis convulsivas neonatales. Tiene mayor sensibilidad que el aEEG porque tiene más electrodos (15 en montaje neonatal, 19 en un montaje completo). Se calcular la “carga con vulsiva” (seizure burden) que es el tiempo total de crisis de un paciente, la cual es útil como herra mienta de pronóstico. Se recomienda iniciar el cEEG ante cualquier sospecha de crisis neona tales por un mínimo de 24hrs. Una crisis en el cEEG se diagnostica cuando hay una descarga electrográfica abrupta, rítmica, que evoluciona en frecuencia, voltaje, morfología y localización, con voltaje mínimo de 2mV. Se había utilizado arbitrariamente una duración mínima de 10 segundos, si duraba menos, entonces se la ac tividad sospechosa se definía como “descargas rítmicas breve”. La ILAE establece que no hay ningún tiempo mínimo y descargas menores a 10 segundos pueden ser denominadas crisis si son altamente sugestivas en el contexto del pa ciente2,4,9 (Figura 2B).
Abordaje
Ante la sospecha de crisis convulsivas neona tales, se puede iniciar tratamiento mientras se realiza la evaluación. Comúnmente se presenta en un RN internado cuya enfermedad de base ya se conoce, pero en otros casos las crisis con el motivo de ingreso y se desconoce la causa, por lo que se tienen que realizar estudios de laborato rio y gabinete para determinar la etiología- Los exámenes iniciales glucosa sérica, electrolitos, gasometría venosa, neuroimagen, y estudio de líquido cefalorraquídeo. Estudios avanzados in cluyen paneles genéticos y estudios metabólicos en orina y sangre, entre otros10 (Tabla 1).
Tabla 1 Investigaciones en el abordaje de las crisis neonatales. Adaptado de: Shellhass RA. Seizure classification, etiology, and management. Handb Clin Neurol 20199; 162 347-61
Es crucial diferenciar entre crisis agudas sintomáticas (secundarias a un daño cerebral agudo) de crisis secundarias a una epilepsia de inicio neonatal, el tratamiento en cada caso es diferente, y tiene un impacto en el pronóstico a corto y largo plazos. Las epilepsias de inicio neo natal presentan frecuentemente crisis refracta rias al tratamiento. Existen síndromes epilépti cos con inicio en la etapa neonatal ya descritos11. Las etiologías abarcan epilepsias genéticas, en fermedades metabólicas, malformaciones ce rebrales, o incluso una mezcla de estos grupos (Figura 3A).
Figura 3 A. Epilepsias de inicio neonatal. SELNE: epilepsia neonatal-infantil autolimitada, EIDEE: encefalopatía epiléptica y del desarrollo infantil temprana, KCNQ2 DEE: encefalopatía epilética y del desarrollo por KCNq2, PD-DEE: enceflopatía epiléptica y del desarrollo de Piridoxina, P5PD-DEE_ encefalopatía epilética y del desarrollo por deficiencia de Piridoxal Fosfato. B. Etiología de crisis neonatales por día de vida. Adaptado de: Miller SP, Ferriero DM. Neonatal injuries. En: Sid Gilman. Neurobiology of Diseases, Elsevier Acad Press, 2007; Santarone ME, Pietrafusa N, Fusco L. Seizure 2020; 80: 161-165; Cornet MC, Morabito V, Lederer D, et al. Epilepsia 2021; 62: 1907-20; Ahmad SF, Ahmad KA, Yu-Tze-Ng. Semin Pediatric Neurol 2021; 37:100880
Existe cierta relación entre la semiología de las crisis y su etiología. Las crisis clónicas foca les suelen estar asociadas a infartos; las crisis tónicas-secuenciales, a epilepsias de inicio neo natal, particularmente canalopatías, como la KCNQ212,13 (Tabla 2). El tiempo de presentación también es útil para orientar el diagnóstico, por ejemplo, las crisis agudas sintomáticas en la EHI se presentan en las primeras 24hrs de vida, comparado con las crisis secundarias a epilepsia autolimitada que pueden iniciar hacia el 5º día de vida14-16 (Figura 3B).
Tabla 2 Relación semiológica-etiológica de las crisis neonatales. Con información de: Cornet MC, Morabito V, Lederer D, et al. Neonatal presentation of genetic epilepsies: Early differentiation from acute provoked seizures. Epilepsia 2021; 62 (8): 1907-20. Y de: Nunes ML, Yozawitz EG, Zuberi S, et al. Neonatal seizures: Is there a relationship between ictal electroclinical features and etiology? A critical appraisal based on a systematic literature review. Epilepsia Open 2019; 4 (1): 10-29
Tratamiento
En neonatos de alto riesgo neurológico hay que iniciar tratamiento tan pronto se sospechen crisis convulsivas. Hay que recalcar que las crisis subclínicas se deben de tratar igual de agresiva mente que las crisis electroclínicas10.
El Fenobarbital sigue siendo el fármaco de pri mera elección para el tratamiento de crisis neo natales. Actúa por efecto de inhibición mediante los receptores GABA-A. La evidencia de su eficacia es variable a lo largo de los años, aunque recien temente se ha publicado su superioridad ante Le vetiracetam. Sus principales efectos adversos son sedación, depresión respiratoria e hipotensión. Se suelen monitorizar los niveles séricos tanto en el manejo agudo como de mantenimiento17,18.
Levetiracetam es un AC que actúa reducien do la liberación de Glutamato. Frecuentemente usado como AC de segunda línea. Es una buena opción en pacientes con daño hepático por su metabolismo en la sangre.
Fosfenitoína/Fenitoína actúa en canales de sodio, inhibiendo el influjo de iones Na+ y favo reciendo la inhibición postsináptica. Fosfenitoí na es preferido sobre Fenitoína por no presentar efecto adverso cardiovasculares. Es útil en cier tas canalopatías.
En las crisis agudas sintomáticas se reco mienda utilizar bolos IV para yugular las crisis agudas. Se recomienda iniciar con Fenobarbi tal 20 mg/kg (dosis total máxima 40 mg/kg). En caso de refractariedad, como fármaco de 2ª línea, se recomienda ya sea Levetiracetam o Fosfenitoína, la decisión se basaría en la dis ponibilidad del fármaco y en el contexto del paciente. Por ejemplo, si el paciente tiene una cardiopatía congénita sería preferible Leveti racetam para evitar efectos adversos de Fosfe nitoína (Figura 4).
En caso de crisis refractarias o status epilepti cus, se recomienda el uso de infusión intraveno sa. Midazolam es el medicamento más utiliza do, seguido por lidocaína, este último con ciertas precauciones debido al alto riesgo de efectos ad versos cardiacos.
Una vez resuelto el cuadro de crisis agudas sintomáticas, se recomienda descontinuar el tratamiento anticonvulsivo lo más pronto posi ble, de preferencia antes de egresar al paciente. Evidencia reciente muestra que mantener un fármaco AC después del egreso no mejora el pronóstico ni evita el desarrollo de una epilepsia post-natal (Glass et al, 2021)19. EL Fenobarbital se puede retirar sin necesidad de destete si fue uti lizado por menos de una semana.
En epilepsia genéticas o enfermedades del metabolismo, el tratamiento de mantenimien to es la clave para el control de las crisis, a diferencia de los bolos IV en las crisis agudas sintomáticas. Desgraciadamente, muchos ca sos evolucionan a una epilepsia farmacorre sistente en poco tiempo. Se recomienda una escalación gradual de la dosis cada que se agrega un AC nuevo, para evitar efectos ad versos, y de la misma manera, retirar lo más rápido AC que carezcan de eficacia para evitar la polifarmacia. Ya que los resultados confirmatorios suelen demorar semanas o meses, se recomienda no esperar por la confirmación genética o metabólica e iniciar medicación de mantenimiento inmediatamente, guiados por la sospecha clínica. Por ejemplo, iniciar AC bloqueadores de canales de sodio (Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbazepina) ya que las canalopatías más comunes (KCNQ2, KCNQ3, SCN2A) responden muy bien a estos fármacos. Así mismo, iniciar Piridoxina para cubrir una posible Epilepsia dependiente de Piridoxina. Otros medicamentos como Piridoxal Fosfato, Ácido folínico o Biotina también son recomen dados20 (Tabla 3).
Conclusión
Las crisis convulsivas son muy frecuentes en la etapa neonatal. La mayoría de las cri sis son agudas sintomáticas, siendo la EHI la causa más común. El monitoreo continuo por video EEG es el gold standard para el diag nóstico, además, la mayor parte de las crisis neonatales son subclínicas, únicamente reco nocibles por EEG. El Fenobarbital sigue sien do el AC de primera elección, sin embargo, en algunas epilepsias genéticas otras drogas muestran una mejor eficacia, por lo que es muy importante diferenciar entre crisis agu das sintomáticas y crisis secundarias a una epilepsia de inicio neonatal para el manejo agudo y de sostén.
