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El trastorno por déficit de atención con hi peractividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes y también más investigados. Es un trastorno que se caracteriza por su elevada heredabilidad, pero también por su notable heterogeneidad etioló gica y clínica, resultado de complejas interac ciones genéticas y ambientales1. Los estudios en familias afectas han señalado una elevada prevalencia de TDAH entre padres y hermanos de pacientes con TDAH. El riesgo o probabili dad de recurrencia familiar (padre a hijo) se sitúa en el 25-50%. Asimismo, un padre o her mano de niño con TDAH tiene 2-8 veces más riesgo de tener este mismo trastorno que la población general. Según otros estudios, el 18- 25% de padres con niños con TDAH, pueden tener este mismo trastorno.
Bases genéticas: estudios previos
Los estudios realizados sobre gemelos revelan la elevada carga genética del TDAH. La concor dancia diagnóstica entre gemelos monocigóti cos se sitúa entre el 70% y el 80% y se reduce al 30% en gemelos dicigóticos. Estos trabajos han permitido estimar una heredabilidad media del TDAH del 74%2. Se debe señalar que la heredabi lidad es similar a la observada en otros trastor nos del neurodesarrollo (TND) como el trastorno del espectro del autismo (TEA) y además, en una proporción relevante, compartida con ellos.
En el estudio de los genes de riesgo o de las posiciones o regiones específicas de los genes implicadas en el TDAH se ha empleado histó ricamente estudios poblacionales o estudios caso-control y familiares. Entre las regiones con un ligamiento significativo podemos señalar las siguientes: 16p13, 17p11, 7p13 y 15q15. Además, se han vinculado también con el TDAH las regio nes 5p13, 5q33, 6q14, 9q33, 11q25, 11q22 y 20q13. Algunas de ellas están vinculadas de nuevo con otros TND2, e incluso con otros trastornos psi quiátricos, lo que sugiere a la presencia de un riesgo genético compartido entre trastornos.
Los estudios de caso-control muestran una relación entre el TDAH y distintos genes que codifican transportadores dopaminérgicos, re ceptores catecolaminérgicos, enzimas metabolizadoras de catecolaminas, factores o receptores neurotróficos o proteínas vinculadas a la plas ticidad y regulación sináptica, receptores sero toninérgicos o incluso glutamatérgicos. Actual mente la relación parece significativa entre el TDAH y algunos polimorfismos de genes como SLC6A3, DRD4, DRD5, SNAP-25, LPHN3, GIT1, 5-HTT y HTR1B2. Estudios de las variaciones es tructurales en el número de copias (CNV por sus siglas en inglés, copy number variation), que a me nudo eliminan o duplican largos segmentos de parte de un gen o incluso de uno o varios genes, han implicado igualmente a ciertos receptores glutamatérgicos (GRM1, GRM5, GRM7 y GRM8)2.
Los estudios de asociación del genoma com pleto (GWAS) han permitido igualmente identi ficar numerosas variantes de riesgo. Un recien te estudio meta-analítico identificó 27 loci de riesgo, implicando genes expresados tempra namente en el desarrollo del sistema nervioso central3.
Sin embargo, las variantes genéticas seña ladas tienen una magnitud de efecto discreta y justifican únicamente una pequeña porción del efecto genético. Estudios recientes señalan que la proporción de heredabilidad basada en variantes de un solo nucleótido es del 22%, la cual es notablemente menor de la estimada a partir de los estudios de gemelos anteriormen te descrita4. Paralelamente, la presencia de mu chos de los polimorfismos en más del 60% de la población con desarrollo típico sugiere que estas variantes genéticas tienen un papel mo dulador en la neurobiología del TDAH o en su sintomatología, pero probablemente no causal en sí mismo5.
Arrays: de la investigación a la práctica clínica
Un conjunto no menor de síndromes genéti cos se caracteriza por cumplir los criterios diag nósticos de distintos TND. Así, se han descrito casos, tanto con discapacidad intelectual como sin ella, que muestran trastornos del lenguaje, de la coordinación motora, TEA y/o TDAH, en ge nopatías muy conocidas como el síndrome de Williams-Beuren, el síndrome velocardiofacial, el síndrome de Prader Willi, la distrofia miotó nica de Steinert o el síndrome de Sotos. El TDAH está presente en un amplio número de pacien tes con estos síndromes (se estima que entre el 20%-60% de estos casos).
La aparición de nuevas técnicas genéticas ha permitido explicar la causa genética específica en numerosos casos con TND. Entre ellas, de bemos destacar la hibridación genómica com parativa o CGH y la secuenciación paralela o de siguiente generación (NGS, next generation se quencing). Recientes estudios han demostrado la presencia estadísticamente significativa de más CNV (tanto deleciones como duplicaciones) en pacientes con TDAH que, en controles, con inde pendencia de su nivel de funcionamiento inte lectual6. Estas CNV tienden a implicar genes que codifican proteínas estructurales neuronales, sinápticas o canales7. Paralelamente, debe seña larse que el TDAH, ya sea con o sin discapacidad intelectual, se observa en muchos síndromes síndromes genéticos relacionados con microde leciones o microduplicaciones8.
Se ha llegado a proponer que ciertas dele ciones explicarían en mayor medida el TEA o la discapacidad intelectual, mientras que las du plicaciones de las mismas regiones se vincula rían más a trastornos del aprendizaje o el propio TDAH. Si bien, las duplicaciones tienden a mos trar un impacto clínico más “leve”, síndromes por deleción adecuadamente establecidos en este momento (22q11, 2p15-16.1 o 1q21.2, entre otros) pueden mostrar un TDAH con o sin rasgos dismórficos o malformaciones asociadas.
Una reciente revisión sobre los arrays señala una rentabilidad diagnóstico-causal del 7-8% en el TEA, del 10-19% en el retraso del desarrollo o la discapacidad intelectual y entre el 7% y el 20% en la epilepsia9. La rentabilidad clínica de esta técnica en individuos con TDAH ha sido menos estudiada. Resultados de algunos estudios re cientes muestran la presencia de CNVs patogé nicas o probablemente patogénicas en el 8-17% de los casos afectos10. Esta cifra es superior ante la presencia de discapacidad intelectual o rasgos autistas, aunque sin mostrar diferencias signi ficativas (10). La mayor parte de estas variantes están presentes en padres sanos o también afec tos. Estas formas asociadas a CNV patológicas, tienden a ser causales en sí mismas, asociándo se a un componente poligénico escaso11.
NGS: de la investigación a la práctica clínica
En el mismo sentido, las técnicas de NGS es tán permitiendo conocer la compleja arquitec tura de los TND con estudios más amplios en la discapacidad intelectual y los TEA. Variantes en genes implicados en la regulación de la trans cripción, la estructura sináptica, la actividad de canales o el citoesqueleto neuronal, se han rela cionado causalmente con ambos trastornos.
Investigaciones recientes nos demuestran cómo los estudios de secuenciación completa aportan una tasa diagnóstica del 40% en trastor nos supuestamente genéticos12; estos datos son congruentes con el 42% de tasa diagnóstica en la discapacidad intelectual según otro reciente estudio meta-analítico13. Esta cifra asciende al 68.3% ante la presencia de dismorfias14.
Desconocemos, sin embargo, la rentabilidad diagnóstico-causal del NGS en el TDAH. Muchos de los genes implicados en la DI y el TEA se han detallado también en el TDAH15,16. Así, algunos grupos empiezan a proponer redes genéticas re lacionadas con el TDAH, las cuales parecen estar involucradas en los procesos neurobiológicos previamente señalados (estructura del SNC, si napsis, transmisión sináptica, esqueleto neuro nal, etc.)17,18.
Arrays y NGS en la práctica clínica
En nuestra práctica clínica, hemos podido confirmar la presencia de variantes genéticas patogénicas como deleciones, duplicaciones o variantes más sutiles en niños y adolescentes con TDAH. Hasta la fecha hemos aplicado estas técnicas en pacientes con antecedentes perso nales de graves problemas en el desarrollo mo tor o del desarrollo del lenguaje; un cociente in telectual total (CIT) menor de 70-75; presencia de determinadas malformaciones (p.e., óseas o cardiacas); presencia de familiares biológicos cercanos con trastorno del espectro del autis mo (TEA), discapacidad intelectual, trastornos del lenguaje graves o esquizofrenia; rasgos dis mórficos, talla atípica (muy alta o muy baja) o macro/microcefalia19. En nuestra propia expe riencia, hemos podido encontrar CNV causales en el 18% de estos casos, con independencia del funcionamiento intelectual (CIT). Este hallazgo ahonda en la necesidad de un estudio detallado de los antecedentes personales y familiares, así como una exploración física completa en todos los casos. Con la secuenciación exómica masiva, hemos podido identificar variantes patogénicas en pacientes con TDAH sin TEA ni discapacidad intelectual en genes conocidos como el ARID1A, ANKRD11, DNMT3A, GRIN2B o KMT2A, entre otro. En este momento, más de 300 trastornos gené ticos de la base de datos OMIM® (An Online Cata log of Human Genes and Genetic Disorders), en su mayoría monogénicos, están relacionados con el TDAH.
La utilidad de la identificación de la causa genética en el TDAH no difiere utilidad en otros TND. Entre otras, destacamos la posibilidad de intervenir no sólo en base al diagnóstico clínico, sino al diagnóstico etiológico; evitar pruebas in necesarias y abortar hipótesis e intervenciones alternativas; aportar consejo genético-familiar (planificación familiar, valoración de pruebas complementarias en trastornos genéticos con afectación multisistémica.); anticipar el pronós tico y la presencia de enfermedades médicas re lacionadas; o tratar específicamente en base a la causa, o aplicar los tratamientos más habituales según el trastorno genético19,20.
Conclusiones
El TDAH es, sin duda, un trastorno del neu rodesarrollo de origen mutifactorial con con tribución de factores ambientales como espe cialmente genéticos. En el apartado genético, probablemente estemos atendiendo a un grupo de pacientes con TDAH cuya etiología se rela ciona con la presencia combinada de múltiples variantes genéticas que son comunes en la po blación general. Cada una de estas variantes apenas incrementan el riesgo de TDAH y, por tanto, es su combinación junto con otros facto res ambientales en interacción con la propia ge nética la que parece generar el trastorno. Parale lamente, atendemos otro grupo de casos con un TDAH secundario a variantes genéticas poco co munes que por sí mismas incrementan el ries go de TDAH de manera notable y que muestran un escaso componente poligénico. Estos últimos casos deben identificarse en la práctica clínica dado su relevancia para el diagnóstico y el dise ño del plan terapéutico, así como por su impor tante valor en el pronóstico clínico.
