DIABETES

Mesa 3: Segundo Escalón Farmacológico en Diabetes Tipo 2 (¿Después de la Metformina qué?) *

José Costa Gil, Cristina Faingold, Silvia Lapertosa, Emilio Nader (en representación del Panel de Expertos)

*Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología
Buenos Aires, 28 al 30 de agosto de 2009
Diabetes

Coordinadores Generales: Oscar A. Levalle - Eduardo Pusiol
Coordinador: Isaac Sinay

Panel de Expertos:
Guillermo Alzueta (Balcarce, Bs. As.)
José Costa Gil (La Plata)
Guillermo Dieuzeide (Chacabuco, Bs. As.)
Cristina Faingold (Bs. As.)
Mabel Graffigna (Bs. As.)
Silvia Lapertosa (Corrientes)
Astrid Libman (Rosario)
Guillermo Marcucci (Mendoza)
Ricardo Mileo Vaglio (San Luis)
Emilio Nader (Tucumán)
Silvia Saavedra (Salta)
Jorge Waitman (Córdoba)

Conflicto de interés: José Esteban Costa Gil: ha disertado en actividades auspiciadas por los laboratorios: Novo Nordisk, Eli Lilly, Merck Serono y Medtronic. Cristina Faingold: dio charlas para los laboratorios: Novo Nordisk Pharma, Merck Sharp & Dohme y Sanofi Aventis

1 ¿Cuál es el balance costo-eficacia de las sulfonilureas vs. hipoglucemia y falla betacelular?

Se recomienda
No excluir primariamente ningún fármaco para su posible asociación con metformina Emplear sulfonilureas en ésta u otras etapas de la enfermedad según la evaluación de características del paciente y del sistema de salud que asegura su atención
Según las Guías que se originaron en diversas instituciones acerca del tratamiento de la DM 2, existen discrepancias acerca del momento de:
· Inicio del tratamiento farmacológico y
· Realización de los ajustes terapéuticos
Asimismo, se debe determinar cuál es el período que se debe esperar para agregar insulina, incretinas u otros agentes orales para la diabetes (AOD) cuando no se logran los objetivos de control. Este lapso deberá ser mínimo y se considerarán las características de los diferentes agentes.
El tiempo para ajustar y/o agregar más medicación debería sustentarse con la finalidad de alcanzar las metas de hemoglobina glicosilada (HbA1c) dentro de los 3 a 6 meses.
El objetivo del tratamiento es lograr y mantener la glucemia dentro de los niveles que comprende el rango de la tolerancia normal a la glucosa.
Se tienen que modificar las intervenciones tan rápidamente como la titulación de los medicamentos lo permitan.
Para alcanzar una dosis eficaz, la metformina se debe titular en 1 ó 2 meses. La tolerabilidad del fármaco puede resultar una limitación en el curso de la titulación. Se debe considerar la incorporación temprana de otros AOD en los pacientes en quienes persiste la hiperglucemia (glucemias en ayunas > 120 mg/dL, posprandiales > a 140 mg/dL, Hb A1c > 6,5%).
El plazo máximo para obtener un efecto adecuado de la dosis escogida del fármaco no debe superar los dos meses, excepto con tiazolidinedionas, en cuyo caso se puede extender hasta cuatro meses.
La combinación de AOD de diferentes mecanismos de acción suele ser más eficaz y produce menos riesgo de efectos secundarios que las dosis máximas de cada medicamento en administración individual. Numerosos estudios controlados aleatorizados, trabajos de metaanálisis, revisiones sistemáticas de la bibliografía y consensos de diversas organizaciones avalan la combinación de metformina con sulfonilureas, acarbose, tiazolidíndionas, meglitinidas o inhibidores de la DPP-4. La elección del fármaco a adicionar se realizará también por su perfil de seguridad y eficacia, por las características del paciente, además de otros facto-res tales como el costo, facilidad de dosificación, etc. Se puede considerar el tratamiento farmacológico combinado desde el inicio de la terapéutica.
Las precauciones y contraindicaciones en la coadministración de fármacos con metformina son las mismas que para cada uno de ellos por separado. Por ejemplo, el agregado de sulfonilureas o de meglitinidas a pacientes con metformina, aumenta el riesgo de hipoglucemias, la adición de acarbose puede potenciar los efectos adversos gastrointestinales de la metformina y/o reducir la absorción de la vitamina B₁₂, el agregado de tiazolidíndionas puede inducir incremento de peso, retención hídrica, etc.).
Sulfonilureas (SU)
En nuestro país se dispone de glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida y clorpropamida. Esta última es de uso infrecuente debido al riesgo de hipoglucemias por su vida media prolongada y eliminación renal.
La vida media de estos fármacos no es uniforme y en la medida que se prolonga, aumenta el riesgo de hipoglucemias. Se debe evitar el empleo en personas con fallo renal o hepático. Inducen aumento de peso (promedio de 2 kg) ⁽¹⁾
No se ha demostrado aumento del riesgo cardiovascular por el empleo de sulfonilureas (UKPDS)⁽²⁾ Las SU producen en promedio un descenso de la HbA1c del 1,5 % y, en monoterapia, logran un rápido efecto metabólico en comparación con otras drogas.
La eficacia se reduce con el tiempo de tratamiento, aunque no existen evidencias que se modifique el curso progresivo de deterioro en la masa y de la función de las células β ⁽³⁾
No parecen modificar la insulinosensibilidad.
Se indican cuando no se alcanzan las metas de tratamiento con cambios en el estilo de vida en monoterapia o asociados a metformina. Esto puede ocurrir temprana o tardíamente en la evolución de la enfermedad como así también en situaciones especiales.
Meglitinidas
Las meglitinidas (o análogos de la meglitinida) son: repaglinida y nateglinida. En comparación con sulfonilureas, su efecto hipoglucemiante es de inicio rápido y de corto tiempo de acción (se administran con las comidas), inducen un aumento de peso similar pero la frecuencia de hipoglucemia es menor ^(4,5)
Se debe evitar la toma de una meglitinida si se omite una comida. Disminuyen los valores de HbA1c en un 0.51,5 %. En monoterapia, la nateglinida tiene menor efecto hipoglucemiante que la repaglinida para disminuir la HbA1c.⁽⁶⁾
Las meglitinidas se indican cuando las metas de tratamiento no se alcanzan empleando cambios de estilo de vida o de estos asociados a metformina. Esto puede ocurrir temprana o tardíamente en la evolución de la enfermedad como así también en situaciones especiales.
No hay evidencia de que modifiquen el deterioro progresivo de la masa y función de las células β. Tiazolidinedionas (GLITAZONAS o TZD)
Las tiazolidenedionas Rosiglitazona y Pioglitazona for-man parte del grupo de agentes orales insulinosensibilizadores. Ejercen su acción como agonistas del receptor nuclear PPAR gamma, que regula la transcripción génica. Este tipo de receptores predominan en adipocitos, por lo que estos compuestos influyen en la adipogénesis y secundariamente el metabolismo de lípidos y de glucosa. Modulan la acción de adipoquinas que regulan la sensibilidad a la insulina muscular (leptina, adiponectina, TNF alfa, etc.) y con menor intensidad, reducen la producción hepática de glucosa.
Cuando se emplean en monoterapia las TZD producen una reducción promedio de la HbA1c de 1.0%.
La prescripción debe comenzar con dosis bajas, que se ajustan según la evolución clínica. Con pioglitazona la dosis inicial es de 15 a 30 mg con dosis máxima de 45 mg y con rosiglitazona la dosis inicial es de 4 mg y la máxima de 8 mg. Por su mecanismo de acción, la respuesta terapéutica se establece lenta y progresivamente, por ello, los ajustes se deben realizar luego de 12 semanas. La toma es de una vez al día en forma regular, a la misma hora, en forma independiente de las comidas. No se requiere ajuste por edad ni por función renal. Se sugiere no utilizar en tratamiento combinado con insulina por la posibilidad de acentuar la retención hídrica.
No se han hallado evidencias del aumento de riesgo de morbilidad ni mortalidad cardiovascular global. Por otro lado, el uso de TZD se acompaña de un aumento de riesgo de fracturas (particularmente en porción distal de miembros). Según los estudios, se registraron un exceso de fracturas de 0,8 casos/anuales por cada 100 mujeres en tratamiento con pioglitazona, que ha sido similar a lo que se observó con Rosiglitazona.
Otros eventos adversos vinculados a TZDs son: aumento de peso por diferenciación de adipocitos y expansión de la masa adipocitaria, edema leve o moderado, anemia y probablemente edema de mácula y cataratas.
Las TZDs se encuentran contraindicadas en insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad hepática activa, transaminasas séricas > 2.5 veces el límite superior normal, edema severo, embarazo y lactancia, población pediátrica y en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o antecedentes de fracturas.
Inhibidores de alfa glucosidasa
La acarbosa disminuye la absorción intestinal de glucosa, por lo cual su efecto se ejerce en el período prandial. Su administración puede acompañarse de intolerancia digestiva con meteorismo y diarrea ^(7,8). Disminuyen los valores de HbA1c en un 0.5-0,8% ^(9,10)
Costo de la medicación oral
En nuestro medio algunas SU y ciertos preparados a base de metformina son de costo accesible. La cobertura del los agentes orales varía de acuerdo a múltiples situaciones, que no dependen sólo del costo del fármaco, sino del nivel asistencial (subsector público, privado, de obras sociales, etc.) e incluso es distinto en las diferentes provincias del país. Ante la falta de evidencia de la relación costo efectividad de las drogas analizadas, se propone que al momento de la prescripción se considere cuidadosamente el plan terapéutico, la condición clínica del paciente y de su accesibilidad al medicamento.

2 ¿En qué caso está indicada la asociación de insulina con metformina?
Se recomienda
Agregar insulina al tratamiento con metformina, cuando se necesita lograr los objetivos terapéuticos de glucemia con rapidez o de manera más temprana y eficaz.
La asociación o la combinación de un AOD del tipo metformina y la insulina tiene múltiples ventajas o fortalezas, pues permite:
· Lograr los objetivos terapéuticos de glucemia (control metabólico)
· a. Con mayor rapidez o de manera más temprana (principalmente en personas con complicaciones en el momento del diagnóstico de la DM2)
· b. Con más seguridad y certeza ya que se dirige a anormalidades fisiológicas múltiples;
· Retardar o evitar los efectos de la glucotoxicidad;
· Utilizar menos insulina para lograr una buena condición metabólica;
· Reducir las dosis máximas o elevadas de la metformina (con riesgo de toxicidad)
· Bajar las posibilidades del potencial aumento exagerado del peso y de hipoglucemias,
· Inyectar insulina menos veces
· Postergar la insulinoterapia definitiva (sin AOD).
· Facilitar además, la aceptación por parte de la persona con diabetes tipo 2 quien luego del uso combinado va a estar en mejores condiciones para admitir, en caso de necesidad, la insulinoterapia como única medida terapéutica.
Para insulinización basal se utiliza insulina NPH o análogos de acción prolongada. Para la glucemia prandial y las correcciones se usa insulina regular o análogos rápidos. En la mayor parte de los pacientes, Glargina se administra en una aplicación diaria y Detemir suele requerir de dos inyecciones por día.
Aún no se dispone de respuesta a la controversia sobre la eficacia entre insulinas y análogos, ya que los ensayos que se han realizado, se efectuaron como estudios con propósitos de registro de equivalencias o estudios de no inferioridad. Con ellos ante eficacia similar, las hipoglucemias nocturnas son menos frecuentes con análogos lentos.

3 ¿Cuáles son las indicaciones, ventajas y limitaciones de las incretinas como primera asociación a la metformina ?

Se recomienda
No excluir primariamente ningún fármaco para su posible asociación con metformina
Emplear incretinas en ésta u otras etapas de la enfermedad según la evaluación de características del paciente y del sistema de salud que asegura su atención
En la actualidad se dispone para uso clínico, de dos tipos de incretinas: los análogos y los inhidores de la enzima DPP-IV.
Entre los análogos, se cuenta con la exenatida que se administra por vía subcutánea.⁽¹¹⁾ Su efecto depende de la concentración de glucosa en sangre, por lo que el riesgo de hipoglucemia es bajo (acción normoglucemiante "glucosa dependiente"). Disminuyen los valores de HbA1c en un 0,5%-1%. Los efectos indeseables son náuseas, vómitos y diarrea.
No se ha establecido la seguridad de estas drogas en el largo plazo.
En modelos animales o cultivos celulares humanos, la exanatide modificó la supervivencia de las células beta. Este efecto no se ha comprobado en seres humanos.
Su actividad farmacológica se produce a través del incremento de la secreción de insulina dependiente de glucosa y de la inhibición de la secreción inadecuada de glucagón (también glucosa dependiente). Simultáneamente, producen inhibición del apetito por lo que promueven un descenso del peso corporal.
Se indica cuando no se alcanzan las metas de tratamiento con cambios de estilo de vida o de estos en asociación con metformina.
Inhibidores de la enzima DPP4
En Argentina se cuenta con la sitagliptina y la vildagliptina (se ha aprobado Saxagliptina en FDA en julio 2009). Se administran por vía oral en dosis de 100 mg/día en una toma de sitagliptina y en 2 tomas para Vildagliptina. Su efecto reductor de la glucemia depende de la concentración de glucosa en sangre por lo que el riesgo de hipoglucemia es bajo (acción "glucosa dependiente"). Disminuye de 0,5 a 0.8% la HbA1c. Se pueden asociar con Metformina y aumentan su eficacia.
El efecto farmacológico depende del incremento de los niveles circulantes de GLP-1 y GIP cuyas actividades se encuentran disminuidas en la DM2.
Su administración se acompaña de incremento de riesgo de nasofaringitis (riesgo relativo 1.7), de infecciones del tracto respiratorio superior ⁽¹²⁾ y de infección urinaria (riesgo relativo 1.5) ⁽¹³⁾. La sitagliptina puede utilizarse en pacientes con deterioro de la función renal (Cl Cr < 30 ml/ min) pero se debe reducir la dosis habitual⁽¹⁴⁾. Se sugiere que se controle el hepatograma con Vildagliptina en forma periódica.
No se ha establecido aún la seguridad de estas drogas en el largo plazo.
Se indican cuándo no se alcanzan las metas de tratamiento empleando cambios de estilo de vida solos o asociados a metformina.

4 ¿Por qué no sólo insulina?
Se recomienda
Evaluar las múltiples terapéuticas como opción inicial o temprana.
Comenzar con insulina en un estadio temprano de la Diabetes Tipo 2 cuando sea importante prolongar la función beta-celular y/o mejorar rápidamente la respuesta al tratamiento antihiperglucémico concomitante
La insulinoterapia como tratamiento inicial en DM2 de reciente diagnóstico en pacientes con:
• Signos y síntomas de descompensación metabólica moderada a severa (adelgazamiento, cetosis, enfermedades intercurrentes) y glucemias superiores a 240 mg/dl en ayunas y/o HbA1c superior a 9%,
• Hiperglucemia sintomática. También se indica en forma transitoria en enfermedades intercurrentes u otras situaciones comunes como:
• Cirugías
• Infecciones graves
• Fármacos hiperglucemiantes
• Pacientes críticos en cuidados intensivos, traumatismos graves, quemaduras, IAM y ACV
• Desnutrición, persistencia de signos de catabolismo y alimentación por vías de excepción
• Embarazo y lactancia
La insulina tiene efectos directos sobre sensibilidad a la misma, disminuye entre 1.5 a 3.5% los valores de HbA1c, no tiene dosis máxima, tiene un efecto beneficioso sobre triglicéridos y HDL, pero presenta mayor incidencia de hipoglucemias y genera un incremento de peso que oscila entre 2 y 4 kg.
Se hipotetiza si insulinizando precozmente al paciente diabético tipo 2 se favorece la preservación de la célula beta. Al respecto existen una serie de trabajos, de los cuales el más importante es el de Weng y col. Se trata de un estudio multicéntrico, en el que se comparó el tratamiento intensivo transitorio con ISCI (infusión subcutánea contìnua de insulina) o múltiples dosis de insulina, comparado con tratamiento con hipoglucemiantes orales en 382 pacientes. El tratamiento se suspendió 2 semanas después de haber alcanzado el objetivo glucémico (GPA 110 mg7dl y GPP 144 mg/dl). Se observó, que el 51.1% de los pacientes tratados con ICSI, y el 44.9% de los pacientes tratados con múltiples dosis de insulina, presentaban remisión de la enfermedad al año de seguimiento.
Es necesario realizar un balance riesgo-beneficio de todas las terapias, recordando que el reemplazo con insulina trata el defecto primario.
Se concluye que la insulinoterapia tiene efectos beneficiosos sobre la función y la sobrevida betacelular.

Bibliografía

1 Kahn S, Haffner S, Heise M, y col. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 355:2427-2443, 2006         [ Links ]

2 Simpson S, Majumdar S, Tsuyuki R, Eurich D, Johnson J. Dose response relation bet-ween sulfonylureas drugs and mortality in type 2 diabetes. CMAJ 174:169-74, 2006         [ Links ]

3 Cook y col. Glycemic control continues to deteriorate after sulfonylureas are added to metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 28:995:1000, 2005         [ Links ]

4 Gerich J, Raskin P, Jean-Louis L,. PRESERVE-beta: two year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin. Diabetes Care 28: 2093-2099, 2005         [ Links ]

5 Ibid 9

6 Rosenstock J, Hassman D, Madder R, y col. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 27:1265-1270, 2004         [ Links ]

7 Ruiz M, Matrone A, Alvariñas J, Burlando G, Tessone P, Jorge A. Estudio multicéntrico para determinar eficacia y tolerancia de acarbosa en pacientes con diabetes no insulinodependiente. Prensa Med Arg 83:392398, 1996         [ Links ]

8 Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the prevention and management of Diabetes in Canada. Canadian Diabetes Association. Canadian J Diab 2008:32:suppl 1         [ Links ]

10 Nathan D. Finding new treatments for diabetes: How many , how fast., how good. N Engl J Med 356:437440, 2007         [ Links ]

11 Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the intiation and adjusment of therapy:Consensus Satetement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of Diabetes. Diabetes Care 32:1:1-11, 2009         [ Links ]

12 Klonoff D, Busse J, Nielsen L, Guan X, Bowlus Ch, Holcombe J, Wintle M, Maggs D. Exenetadide effects on diabetes,obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opinion 24:1:275-286, 2006         [ Links ]

13 Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, y col. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2: CD006739, 2008         [ Links ]

14 Ibidem 11

15 Rodbard H, Blonde L, Braithwaite S. American Association of Clinical Endocrinologist Medical Guidelines for Clinical Practice for the management of diabetes Mellitus. Endocrine Practice 13:(Suppl 1):3-68, 2007         [ Links ]