Caso Clínico

Síndrome hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula: reporte de un caso.

 

LEDESMA, MV¹, GIACOIA, E., SCHIRÓ, L, RODRÍGUEZ P.

Servicios de Endocrinología y Bioquímica. Hospital Nacional Prof. A. Posadas. Buenos Aires.

Recibido: 30 de setiembre de 2019

Revisión: 6 de mayo de 2020

Aceptado: 8 de mayo de 2020

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RESUMEN

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad causada por la secreción autónoma excesiva de hormona paratiroidea (PTH) a partir de una o más glándulas. Puede ocurrir como trastorno aislado, o asociarse a síndromes genéticos/familiares. El síndrome de Hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT) es una rara variante, con herencia autosómico dominante que predispone a desarrollar fibromas osificantes del maxilar, adenomas y carcinomas de paratiroides, tumores renales y uterinos. Está relacionado con la mutación del gen CDC73. Caso: paciente masculino de 22 años con madre con HPP normocalcémico; hermana con litiasis renal, insuficiencia renal crónica, miomas uterinos y epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno esfenoidal. Consulta por lumbalgia con limitación funcional de un año de evolución. En lóbulo tiroideo izquierdo (LI) se palpa nódulo de 3 cm. Laboratorio: hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia. Ecografía tiroidea: imagen nodular mixta, de 34 x 15 x 19 mm en LI. PAAF con PTH del líquido de punción >36390 pg/ml, con tiroglobulina y antitiroglobulina negativas. Centellograma paratiroideo con 99mTc-MIBI: captación en región inferior de LI compatible con presencia de tejido paratiroideo. A los 2 meses, intercurre con fractura patológica de cadera derecha por trauma leve. Se indica hidratación amplia, pamidronato (EV). Se realiza paratiroidectomía inferior izquierda: adenoma paratiroideo sin invasión perineural, invasión capsular ni vascular, índice de proliferación KI67 <2%. Laboratorio postoperatorio con mejoría de parámetros. Se efectuó artrodesis de cadera con buena evolución. Estudios genéticos para mutación del gen CDC73: positivo, heterocigota, variante c.1242delA (G416AfsX12), confirmando la sospecha diagnóstica inicial de HPT-JT. Ante un cuadro de hipercalcemia con gran impacto clínico asociado a fractura patológica en un paciente joven es importante descartar el PHPT de origen genético/familiar como MEN y HPT-JT. El examen genético sumado al contexto clínico y anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un diagnóstico y el manejo óptimo de estos pacientes.

Palabras clave: Hiperparatiroidismo Síndrome hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula.

ABSTRACT

including multiple endocrine neoplasia and the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT). HPT-JT is a rare autosomal dominant condition, characterized by HPP due to parathyroid adenomas or carcinomas, multiple jaw ossifying fibromas and renal and uterine tumors. It results from germline inactivating mutations of the CDC73 gene. Case: A 22-year-old male. Family history: mother with normocalcemic HPP.
His sister with renal lithiasis, chronic renal failure, uterine fibromyoma and recurrent epistaxis secondary to ossifying fibroma in the sphenoid sinus. The patient reports one year of lumbar and right flank pain that impairs mobility. A firm palpable nodule of approximately 3 cm in the left thyroid lobe was found. Laboratory: primary hyperparathyroidism with hypercalcemia. Thyroid ultrasonography: partially cystic nodule in thyroid left lobe, with heterogeneous echogenicity, regular margins, 34 x 15 x 19 mm sized, intranodular and peripheral vascularity. US-guided FNA, PTH measurement in FNA fluid >36390 pg / ml. 99mTc-MIBI Parathyroid Scintigraphy: Focal Uptake in the lower region of the left thyroid lobe consistent with a presence of parathyroid tissue. 2 months later, the patient suffered a pathologic right hip fracture following minor trauma. Extensive hydration and IV Pamidronate 90 mg were needed for treatment of hypercalcemia. Left Lower Parathyroidectomy was performed. Pathological anatomy: Parathyroid adenoma 3 x 1.5 cm, 5 g Weight, without perineural invasion, necrosis areas, capsular or vascular invasion. KI67 proliferative index <2%. Post-surgical laboratory with improvement of parameters. Hip arthrodesis was performed with good evolution. After CDC73 gene mutational analysis (HRPT2): positive result, heterozygous, variant c.1242delA (G416AfsX12), with parafibromin deficiency, the initial diagnosis of HPT-JT was confirmed. Conclusions: When symptomatic hypercalcemia with large clinical impairment and pathological fracture in a young patient is present, genetic/ familial origin should be recognized including MEN and HPT-JT syndrome. Gene mutation testing in a clinical and anatomopathological context is of great help to establish the diagnosis and optimal management in these patients.

Keywords: Primary hyperparathyroidism (HPP) is a metabolic disease caused by autonomous.

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INTRODUCCIÓN

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad metabólica común causada por la secreción autónoma excesiva de hormona paratiroidea (PTH) a partir de un adenoma paratiroideo benigno solitario (85-90%), o por más glándulas (hiperplasia) (10-15%) y muy raramente por carcinoma paratiroideo (1-5%)°^,2). No hay datos epidemiológicos argentinos sobre HPP (3).

El 95% de los casos de HPP son esporádicos^0,4,5,6 y el 5% son formas hereditarias que pueden ser sindrómicas cuando ocurren junto con otros tumores endocrinos o no endocrinos, como ser, neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tipo 2A (MEN2A), tipo 4 (MEN4) y el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula (HPT-JT). Alternativamente, puede presentarse como un trastorno aislado (no sindrómico), que se repite en los miembros familiares afectados, hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), HPP severo neonatal (NSHPT) y HPP aislada familiar (FIHPT). A diferencia del NSHPT, que muestra patrón de herencia autosómico recesivo, todos los trastornos hiperparatiroideos mencionados anteriormente tienen una herencia autosómica dominante^0,0. El HPP sindrómico y hereditario a menudo se asocia con múltiples tumores paratiroideos^0,7,10.

El HPT-JT es una rara variante familiar, se debe a mutaciones del gen CDC73, ubicado en el cromosoma 1q25-q31, que codifica parafibromina. Se caracteriza por HPP (80%), adenomas (76%) y carcinomas de paratiroides (15%), fibromas osificantes múltiples del maxilar y mandíbula (30%), tumores renales y uterinos^0,7,8,0. Se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico y el manejo adecuado. No se cuenta con datos nacionales publicados de casos de HPT-JT, por lo que resulta de interés la presentación de este caso clínico de una patología infrecuente.

Tabla I. Laboratorios

	BASAL (2016)	P0ST-QUIRÜRGIC0 (2016)	Julio 2018
FAL Ul/I (35-105)	816	146	82
FAO Ul/I (8.6-20.1)	>128	32	11.1
Ca mg/dl (8.6-10.2)	17.5	9.9	9.9
P mg/dl (2.5-4.5)	2.9	4.4	3.5
Mg mg/dl (1.6-2.6)	1.6	1.7	2.1
PTH pg/ml (12-88)	1172	26	39
25(OH)D ng/ml (0-30)	33	46

FAL: fosfatasa alcalina, FAO: fosfatasa alcalina ósea.

 

Figura 1: Centellograma paratiroideo 99mTc-MIBI.

Captación en región inferior de lóbulo tiroideo izquierdo compatible con presencia de tejido paratiroideo

CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 22 años con antecedentes familiares de madre con hipertensión arterial asociado a HPP normocalcémico. Hermana con litiasis renal, insuficiencia renal crónica, antecedentes de una muerte fetal, miomas uterinos y epistaxis a repetición por fibroma osificante en seno esfenoidal. Consultó por lumbalgia con limitación funcional y dolor en flanco derecho de un año de evolución. Al examen físico presentaba FC 64 lpm, TA 130/80 mmHg. En LI tiroideo se palpaba un nódulo de 3 cm de consistencia aumentada. Laboratorio: PTH 1172 pg/ml (vn 12-88), Ca 17.5 mg/dl (vn 8.6-10.2), P 2.9 mg/dl (vn 2.5-4.5), Mg 1.6 mg/dl (vn 1.6-2.6), FAL 816 U/L (vn 35-105), FAO >128 U/L (vn 8.6-20.1), 25(OH)D 33 ng/ml (vn mayor a 30) (Tabla I). El screening para MEN resultó negativo, al excluirse otras endocrinopatías con prolactinemia normal, glucemia e insulinemia normales, metanefrinas negativas, IGF1 y GH normales, calcitonina normal, otros ejes hormonales normales, ausencia de tumores adrenales o digestivos. Ecografía tiroidea con imagen nodular mixta, sólida líquida, heterogénea, de bordes definidos, de 34 x 15 x 19 mm en LI con vascularización mixta. Centellograma paratiroideo con 99mTc-MIBI (Fig. 1): captación en región inferior de LI tiroideo compatible con presencia de tejido paratiroideo. Punción aspiración con aguja fina (PAAF): se drenaron 4 ml de líquido, Bethesda I. PAAF con PTH del líquido de punción >36390 pg/ml, con tiroglobulina y antitiroglobulina negativas. ECG: ritmo sinusal, FC 50. QTc 365 mseg.

A los 2 meses, intercurrió con fractura patológica de cadera derecha por trauma leve. TAC de pelvis: múltiples imágenes hipodensas que respetan la cortical en el espesor de ambos fémures e ilíacos, quistes óseos. Trazo de fractura sin desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso ilíaco derecho (Fig. 2). Radiografía del cráneo y panorámica de mandíbula sin particularidades. Se indicó tratamiento con hidratación amplia y pamidronato 90 mg endovenoso. Se realizó paratiroidectomía inferior izquierda con exploración bilateral de cuello y medición de PTH intraoperatoria con descenso >50%. Evolucionó son síndrome de hueso hambriento.

Informe anatomopatológico: adenoma paratiroideo de 3 x 1.5 cm, peso 5 gr. No presentaba invasión perineural, áreas de necrosis, invasión capsular ni vascular. Inmunomarcación: Índice de proliferación KI67 <2%. En la República Argentina no está disponible la tinción de parafibromina, no pudo derivarse a otros países la muestra. Laboratorio: PTH 26 pg/ml, Ca 9.9 mg/dl, P 4.4 mg/dl, Mg 1.7 mg/dl, FAL 146 U/L, FAO 32 U/L, Vit D 46 ng/ml (Tabla I). En tratamiento con calcio, calcitriol, citrato de magnesio, Vit D3, se realizó artrodesis de cadera con buena evolución. Se realizaron estudios genéticos para mutación del gen CDC73 (HRPT2). La muestra de sangre en EDTA del paciente fue enviada al laboratorio GeneDx, en Estados Unidos. Se realizó el estudio del ADN genómico, amplificándose por PCR y mediante la secuenciación de ácidos nucleicos por electroforesis capilar. La secuencia bidireccional se ensambló, se alineó con las secuencias de genes de referencia basadas en la construcción de genoma humano GRCh37 /

UCSC hg19 y se analizó la variante de secuencia familiar conocida. Se informaron alteraciones de la secuencia según las pautas de nomenclatura de la Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS). El resultado fue positivo para el estudio de la mutación germinal del Gen CDC73, heterocigota, variante c.1242delA (G416AfsX12) (Tabla II), confirmando la sospecha diagnóstica inicial de HPT-JT. Esta supresión provoca un desplazamiento del marco que comienza con el codón Glicina 416, cambia este aminoácido a un residuo de alanina y crea un codón de parada prematura en la posición 12 del nuevo marco de lectura, denotado p.Gly416AlafsX12. Esta mutación específica variante c.1242delA no fue encontrada en la bibliografía consultada*^5,10,11,12)

 

Figura 2. Reconstrucción 3D de tomografía de pelvis

Trazo de fractura sin desplazamiento a nivel del cuello del fémur derecho y hueso ilíaco derecho

 

Tabla II: Resultado de estudio genético gen CDC73: POSITIVO.

Result	Gene	Zygosity	Codinq DNA	Variant	Ref. Seq.
PRESENT	CDC73	Heterozygous	c.1242delA	p.Gly416AlafsX12 (G416AfsX12)	NM_024529.4

DISCUSIÓN

Los síndromes familiares de HPP representan del 2 al 5% de los casos. Son causados por mutaciones genéticas de la línea germinal y se asocian a tumores endocrinos y no endocrinos. Incluyen a MEN1, MEN2A, MEN 4 y el hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula (HPT-JT)^{<4,7,8,13,14)}. La secreción excesiva y desregulada de PTH en las formas hereditarias de HPP se relaciona con la inactivación de genes supresores de tumores (MEN1, MEN4, FIPHT y HPT-JT) o la activación de oncogenes con un aumento de proliferación celular (MEN2A) o la desregulación del punto de ajuste de calcio con pérdida del control de retroalimentación normal sobre la secreción de PTH (FHH y NSHPT)<¹³⁾.

El HPT-JT es un síndrome autosómico dominante causado por la mutación inactivante de la línea germinal del gen Cell Division Cycle 73 (CDC73 o HRPT2), en el cromosoma 1 q31.2, que codifica la proteína parafibromina^0,13,10. Se caracteriza por penetrancia incompleta y expresión variable, pueden presentar diferentes fenotipos que incluyen cáncer de paratiroides aparentemente esporádico, hiperparatiroidismo familiar aislado (FIPHT) con o sin cáncer de paratiroides o expresión completa de HPT-JT^(14,15).

El HPP es el principal hallazgo del síndrome HPT-JT y se encuentra en casi el 100% de los portadores^03,14). La hipercalcemia, sus complicaciones y la enfermedad ósea son las principales causas de mortalidad y morbilidad⁽¹³⁾. El HPP en HPT-JT generalmente es causado por un solo adenoma paratiroideo benigno (70-76%) o debido a carcinoma paratiroideo (15-21.6%)°^3,14,1S). Iacobone y sus colegas informaron que el 11.8% de su cohorte tuvo carcinoma paratiroideo y una extensa revisión de la literatura de ese estudio reveló que la prevalencia de carcinoma paratiroideo fue del 18,7%⁽¹³⁾, siendo en la revisión de Mehta del 37.5%⁽⁶⁾. En caso de sospecha de carcinoma paratiroideo en HPT-JT, se recomienda la exploración bilateral del cuello y la resección en bloc del tumor y la hemitiroidectomia ipsilateral en bloque de tumores paratiroideos sospechosos^{0,13,14,16, 18)}. Debido a la hipercalcemia severa con fractura patológica de cadera en nuestro paciente se realizó la paratiroidectomía total del adenoma con exploración bilateral del cuello, sin necesidad de resección en bloque al no tener características infiltrantes.

A pesar de la nomenclatura del síndrome, los tumores de la mandíbula (fibromas osificantes) son poco frecuentes (25-30.5%), lo que puede contribuir al subdiagnóstico del HPT-JT. Son tumores benignos, que pueden ser bilaterales/multifocales con tendencia a reaparecer y crecer. Son radiolúcidos y deben diferenciarse por los tumores pardos asociados con HPP grave (13,14,15).

Otras manifestaciones del HPT-JT incluyen tumores uterinos benignos y malignos (57.3-75% de las mujeres afectadas) y anomalías renales (13.3-20%); hamartomas, quistes, adenocarcinomas y, raramente, tumor de Wilms^(13,15).

El análisis de la línea germinal CDC73 se debe realizar en casos de HPP familiar con antecedentes de HPT-JT, histología paratiroidea quística, atípica y/o maligna, niños con fibromas osificantes del maxilar, HPP con inicio joven (<40 años), y en HPP con ausencia por inmunohistoquímica de tinción nuclear de parafibromina⁽¹³⁾. Las pruebas genéticas son útiles para evaluar el riesgo de desarrollar carcinoma paratiroideo; tumores asociados (tumores renales y uterinos); implementación del tratamiento apropiado; así como asesoramiento y vigilancia genética familiar^0,8,11,13,10. En nuestro paciente se confirmó el diagnóstico de HPT-JT por el estudio bioquímico y genético, sin presencia de otros tumores asociados.

La remisión se define como la normalización postoperatoria de los niveles séricos de calcio y de PTH durante más de 6 meses después de la paratiroidectomía^0,10. Consideramos por lo tanto a nuestro paciente en remisión, luego de tres años de seguimiento postquirúrgico, con buena evolución. Debido al riesgo de recurrencia, se recomienda controles de por vida⁽¹³⁾.

En conclusión, ante un cuadro de hipercalcemia sintomático con gran impacto clínico asociado a fractura patológica en un paciente joven es importante descartar el HPP de origen genético/familiar como MEN, y el síndrome de HPT-JT. El examen genético sumado al contexto clínico y anatomopatológico es de gran ayuda para establecer un diagnóstico oportuno y el manejo óptimo de estos pacientes para evitar la morbilidad y la mortalidad de HPT-JT. Pacientes con este síndrome deben continuar en seguimiento de por vida, debido a la tendencia a recurrencia de lesiones paratiroideas, y a la posibilidad de desarrollar carcinoma de paratiroides, así como otros tumores descriptos en esta entidad (útero, riñón). El diagnóstico genético es de suma importancia, ya que define las características de seguimiento de estos pacientes e identifica a familiares portadores de la mutación, lo cual incidirá en el consejo genético y screening para detección de tumores y su temprano tratamiento.

Responsabilidades éticas: Para esta publicación se contó con el consentimiento informado del paciente.

Conflicto de intereses: Los autores no presentan conflictos de interés.

Agradecimientos: Al Dr. William Simonds y equipo por la realización del estudio genético.

BIBLIOGRAFÍA

1.    Bilezikian J, Cusano N, Khan A, Liu J, Marcocci C, Bandeira F. Primary hyperparathyroidism, Nat Rev Dis Primers. 2016; 2:1-16.

2.    Bilezikian J, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Ninth Edition. s.l.: ASBMR, 2019, 619-638.

3.    Ercolano M, Mansur JL, Frigeri A, Novelli JL, Plantalech L, Pozzo J, Rosillo I, Salerni H, Sanchez A, Sarli M, Sedlinsky C, Spivacow R. Consenso argentino sobre hiperparatiroidismo primario. Actual. Osteol, 2006, 2: 137-148.

4.    Falchetti A. Genetic of Parathyroid disorders: overview. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(6):781-790

5.    Van der Tuin, K., Tops, C., Adank, M., Cobben, J., Hamdy, N., & Jongmans, M. et al. CDC73-Related Disorders: Clinical Manifestations and Case Detection in Primary Hyperparathyroidism. JCEM, 2017, 102: 4534-4540.

6.    Mehta, A., Patel, D., Rosenberg, A., Boufraqech, M., Ellis, R., Nilubol, N., Quezado, M., Marx, S., Simonds, W. and Kebebew, E. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: Results of operative management. Surgery, 2014, 156(6): 13151325.

7.    Thakker R. Genetics of parathyroid tumours. J Intern Med. 2016;280(6):574-583.

8.    Simonds, W. Genetics of Hyperparathyroidism, Including Parathyroid Cancer. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2017, 46: 405-418.

9.    Walker, M., & Silverberg, S. Primary hyperparathyroidism. Nature Reviews Endocrinology, 2017, 14: 115-125.

10.    Newey P, Bowl M, Cranston T, Thakker R. Cell division cycle protein 73 homolog (CDC73) mutations in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) and parathyroid tumors. Human Mutation. 2010;31(3):295-307.

11.    Cardoso L, Stevenson M, Thakker R. Molecular genetics of syndromic and non-syndromic forms of parathyroid carcinoma. Human Mutation, 2017, 38: 1621-1648.

12.    Gill A, Lim G, Cheung V, Andrici J, Perry-Keene J, Paik J et al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated) Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. Am. J. Surg. Pathol. 2019;43(1):35-46.

13.    Iacobone M, Carnaille B, Palazzo F, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism—a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbeck's Archives of Surgery. 2015, 400: 867-886. Li Y, Simonds W. Endocrine neoplasms in familial syndromes of hyperparathyroidism. Endocrine-Related Cancer. 2016;23(6):R229-R247.

14.    Li Y, Simonds W. Endocrine neoplasms in familial syndromes of hyperparathyroidism. Endocrine-Related Cancer. 2016;23(6) R229-R247.

15.    Wasserman J, Tomlinson G, Druker H, Kamihara J, Kohlmann W, Kratz C et al. Multiple Endocrine Neoplasia and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clinical Cancer Research. 2017;23(13): e123-e132.

16.    DeLellis, R., Mangray, S. Heritable forms of primary hyperparathyroidism: a current perspective. Histopathology, 2017, 72: 117-132.

17.    Guarnieri V, Seaberg R, Kelly C, Jean Davidson M, Raphael S, Shuen A et al. Large intragenic deletion of CDC73 (exons 4-10) in a three-generation hyperparathyroidism-jaw tumor (HPT-JT) syndrome family, BMC Medical Genetics. 2017, 18: 1-9.

18.    Novelli J. Cirugía de las glándulas paratiroides. En: Paratiroides. Sánchez A, Novelli J. UNR Editora; Rosario, pág. 111,2000.