Introducción

El cáncer de pulmón es la causa más común de muerte relacionada con el cáncer en hombres y mujeres en todo el mundo. La evaluación precisa del estadio de la enfermedad luego del diagnóstico es esencial para la selección de una terapia apropiada. Las pautas actuales para el tratamiento del cáncer de pulmón están determinadas por la morfología del tumor, el grado de compromiso de los ganglios linfáticos mediastinales y la presencia de enfermedad a distancia¹.

En este sentido, la afectación ganglionar mediastinal es un factor pronóstico importante. El objetivo de la evaluación ganglionar es excluir, con la mayor certeza y la menor morbilidad posible, a los pacientes que no se beneficiarán, al menos inicialmente, de una cirugía. Para esto, la mediastinoscopia cervical continúa siendo en la actualidad el procedimiento quirúrgico estándar, con una sensibilidad de 0,78 (0,38-0,92) y un valor predictivo negativo de 0,91 (0,80-0,97)¹.

Sin embargo, no ocurre lo mismo con la resección ganglionar supraclavicular, que actualmente no se realiza de forma rutinaria, a pesar de describirse en la literatura la presencia de metástasis en un 23,7% de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas y ganglios no palpables, lo que representa un porcentaje nada despreciable².

El compromiso de los ganglios supraclaviculares, que corresponde a la zona número 1 de la última clasificación realizada por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), colocan a la enfermedad dentro del estadio IIIB o IIIC del TNM (Tumor, Node, Metastases) de la Comisión Conjunta Estadounidense para el Cáncer (AJCC) y, hoy en día, las guías internacionales recomiendan como tratamiento estándar la quimiorradioterapia concurrente³.

El objetivo del presente estudio es describir las características de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas en quienes la resección ganglionar supraclavicular permitiría detectar metástasis ganglionares no palpables (N3-supraclavicular).

Material y métodos

Entre diciembre de 2016 y diciembre de 2019, se recopilaron los datos de pacientes a los que se les realizó estadificación quirúrgica mediastinal para cáncer de pulmón de células no pequeñas. Esta fue llevada a cabo según las imágenes preoperatorias, tomografía computarizada (TC) o tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT), mediante mediastinoscopia cervical y resección de los ganglios supraclaviculares derechos o izquierdos, según la localización de la lesión, ya sea a través de la misma incisión o prolongándola (Fig. 1). Se incluyeron aquellos pacientes con diagnóstico definitivo de cáncer de pulmón de células no pequeñas sin enfermedad a distancia ni adenopatía supraclavicular palpable, y no se incluyeron los pacientes con diagnóstico de carcinomas de células pequeñas u otros, ni los casos con datos incompletos en los registros clínicos.

Las variables que se tuvieron en cuenta para el análisis fueron: histología del tumor principal, localización y centralidad, tamaño de la lesión, número de estaciones ganglionares evaluadas en la mediastinoscopia, pN definitivo, sobrevida de los pacientes pN2 tratados con quimioterapia sola y quimioterapia y cirugía, y sobrevida de los pacientes con pN3 luego del año de seguimiento. Se definió como centrales a todos aquellos tumores ubicados en el tercio interno según líneas concéntricas que surgen de la línea media del mediastino en imágenes axiales y coronales⁴.

Resultados

Se incluyeron un total de 60 pacientes, de los cuales el 46 eran hombres (76,7%). El tamaño tumoral varió entre 1,2 cm y 12 cm, y la media fue de 4,7 cm. Las variantes histológicas encontradas se representan en la figura 2 y la distribución de la localización de la lesión principal se muestra en la figura 3.

Con respecto a mediastinoscopia, la media de estaciones ganglionares evaluadas fue de 2,37 ± 1,44(DS). La distribución de las estaciones ganglionares fue: la mayor cantidad de pacientes presentó 3 estaciones evaluadas (38,3%), seguido de aquellos pacientes que presentaron 4 (20%). Los pacientes que presentaron 1 o 2 estaciones representan el 8,3% y el 11,7%, respectivamente. En 13 casos (21,3%) se realizó biopsia de conglomerados ganglionares (bulky) paratraqueales derechos o izquierdos según correspondía. La biopsia por congelación y definitiva de las estaciones alcanzadas por la mediastinoscopia fue positiva en 50 casos (83%). En todos los pacientes se realizó la resección ganglionar supraclavicular y el resultado fue positivo para malignidad epitelial en 21 casos (35%).

El pN definitivo fue: 8 pacientes N0 (13,3%), 29 pacientes N2 (48,3%), 21 pacientes N3-supraclavicular (35%) y 2 pacientes N3-contralateral (3,3%). De los 21 casos N3-supraclavicular, 2 pacientes se registraron como skip metástasis, con mediastinoscopia negativa y ganglio supraclavicular positivo. El resto, es decir, 19 casos se asociaron a enfermedad mediastinal N2 (p=0,0424): 11 pacientes tenían una única estación ganglionar y 8 pacientes presentaban multi estación/bulky (Tabla 1).

Los pacientes con metástasis ganglionar supraclavicular presentaron una media de tamaño tumoral de 5,37 cm, sin mostrar asociación significativa en relación a quienes no la presentaron (Tabla 2).

La mayoría de los tumores con N3 supraclavicular se ubicaron en los lóbulos superiores, y, de ellos, el superior derecho fue involucrado en el 61% (p=0,46) lo que mostró cierta tendencia, pero sin asociación significativa. Por otro lado, se observó una asociación significativa entre le presencia de tumor central y de N3-supraclavicular (p=0,0148); 9 de 14 (64%) pacientes con tumor central presentaron N3 supraclavicular (Fig. 4), con 5 veces más chance de presentar enfermedad supraclavicular si hay un tumor central (OR 4,67, IC 95% [1,34 -16,31]).

El tipo histológico que más compromiso N3-supraclavicular mostró fue el adenocarcinoma (p=0,264). Respecto de la sobrevida, la media anual desde el diagnóstico expresada en meses fue de 9,85±2,53 meses para los N2 y de 9,54±2,62 para aquellos con N3 (p=0,746). Solo un paciente pN2 fue intervenido quirúrgicamente después de la quimioterapia y re estadificación negativa, y permanece con vida a casi 3 años del procedimiento. No hubo mortalidad, y la morbilidad se limitó solo a un paciente que se complicó con un seroma supraclavicular, el cual fue tratado mediante drenaje por punción.

Discusión

La afectación ganglionar del mediastino es uno de los factores más importantes a la hora de determinar un pronóstico y definir la actitud terapéutica en los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas sin extensión extratorácica. Así también lo es el compromiso de los ganglios supraclaviculares aunque, en la actualidad, no es una práctica de rutina buscarlos cuando no son palpables.¹ Por ende, no está claro cuándo es conveniente evaluar de forma quirúrgica los ganglios supraclaviculares no palpables, aunque se ha descripto que la afectación por carcinoma pulmonar varía entre 1 y 51%, con una incidencia promedio de 20,1%². Por primera vez, Daniels, en 1949, describió la biopsia del ganglio pre escaleno y demostró que estos ganglios no palpables pueden estar patológicamente involucrados por carcinoma u otras enfermedades intratorácicas y que la biopsia con frecuencia puede proporcionar la misma información de diagnóstico y pronóstico que los ganglios palpables. Posteriormente, comenzaron a escribirse los primeros estudios a mediados del siglo XX, que demostraron la presencia de ganglios supraclaviculares no palpables metastásicos en cáncer de pulmón.⁶ Harken y cols. en su trabajo informaron 31 (39,8%) biopsias supraclaviculares positivas en 78 pacientes con carcinoma de pulmón conocido o sospechado.⁷ En el trabajo de B. N. Josephs, 16 (27%) de 59 ganglios no palpables en pacientes con cáncer de pulmón mostraron enfermedad metastásica.⁸

Aproximándonos al siglo XXI, en 1996, Lee y Ginsber publicaron un trabajo donde combinaron la mediastinoscopia cervical con la biopsia de ganglios supraclaviculares utilizando una misma incisión y la ayuda del mediastinoscopio, en pacientes con carcinoma pulmonar y fuerte sospecha o confirmación de N2 o N3-contralateral. De 81 pacientes evaluados, 58 tenían afectación ganglionar mediastinal, y, de ellos, 19 (32,8%) también presentaban enfermedad oculta de los ganglios linfáticos supraclaviculares. Los tumores eran todos centrales y de origen no escamoso, y la mayoría ubicados en el pulmón derecho⁹. Más recientemente, Ohno y cols., detectaron compromiso solo en el 5% de los ganglios no palpables supraclaviculares en pacientes con carcinoma de células no pequeñas sin enfermedad a distancia, por lo que sugieren que las biopsias en ese sitio deben limitarse a casos seleccionados adecuadamente¹⁰.

Como ya se mencionó, la mediastinoscopia cervical sigue siendo el método quirúrgico más utilizado para la estadificación ganglionar, por su buena sensibilidad y especificidad en manos de cirujanos experimentados, donde se encuentra una tasa de afectación ganglionar tan alta como 20 a 25% en pacientes sin evidencia tomográfica de enfermedad en mediastino, pero con tumores centrales o sospecha de enfermedad N1¹¹. Sin embargo, la resección de los ganglios supraclaviculares ha caído en desuso. En este trabajo realizamos ambos procedimientos en un mismo tiempo operatorio y nos llevó a encontrar positividad de N3-supraclavicular en un 35% (21 de los 60 casos evaluados), lo que está dentro del rango que se describe en la literatura. Del total de estos pacientes, el 90,4% (19 de 21) presentó también afectación ganglionar mediastinal, y se comprobó una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de metástasis N2 y afectación supraclavicular. Entre estos pacientes, el 58% (11 pacientes) se asoció a enfermedad N2-única estación, y el 42% (8 pacientes) a enfermedad N2 multi estación/bulky. Esto significa que el compromiso ganglionar mediastinal está fuertemente relacionado y, en general, antecede a la enfermedad supraclavicular no palpable, sin reconocer diferencias significativas entre N2 única estación y N2 multi estación/bulky. Al comparar con la literatura, tanto el trabajo de Lee y Ginsberg como el de Ohno y cols., también demuestran que la enfermedad mediastinal suele presagiar la afectación supraclavicular oculta. Sin embargo, en el primer trabajo se demostró que el compromiso ganglionar del mediastino contralateral se asocia más fuertemente al N3-supraclavicular, mientras que, en el segundo, se encontró que la incidencia de N3-supraclavicular muestra mayor asociación con el compromiso N2- multiestación.^9,10 Comparativamente, los pacientes N2-multiestación/bulky evaluados por nuestro equipo revelaron enfermedad N3 supraclavicular en un 47%, revelando mayor tendencia, pero sin reconocerse asociación significativa.

Hemos encontrado también, a través de este estudio, 2 casos de N3- supraclavicular skip metástasis, lo que representa un 20% del total de mediastinoscopias negativas. En ambos pacientes, el tumor se ubicaba en el lóbulo superior derecho. Debido a las múltiples conexiones que existen entre los canales linfáticos, pueden ocurrir metástasis mediastínicas en cualquiera de los ganglios linfáticos mediastínicos independientemente del origen anatómico del tumor, aunque es un fenómeno que se encuentra con mayor frecuencia en los tumores ubicados en los lóbulos superiores¹². No existen datos fuertes que muestren cuál es la incidencia y revelen el pronóstico de este tipo de skip metástasis (N3 supraclavicular sin N2), pero podemos decir que, si bien ha representado un porcentaje no bajo, una limitación es que el estudio es institucional único y el número de pacientes es pequeño.

La mediastinoscopia y le resección de ganglio supraclavicular se ha realizado en todos los casos del lado homolateral a la lesión pulmonar principal, excepto aquellos con ubicación en lóbulo inferior izquierdo, ya que este, más que cualquier otro lóbulo, es el que presenta mayor tendencia a propagar metástasis a los ganglios mediastínicos contralaterales¹³. De hecho, de los pacientes con enfermedad N3 supraclavicular, el único con tumor en el lóbulo inferior izquierdo resultó con metástasis en ganglio supraclavicular derecho. La localización, centralidad y tamaño de la lesión primaria fueron otras características evaluadas en relación a enfermedad N3 supraclavicular no palpable. Si bien la mayoría de los tumores se ubicaron en los lóbulos superiores, principalmente el derecho, y el tamaño tumoral medio fue mayor de 3 cm, solo obtuvimos una asociación significativa entre los tumores que se ubicaron centralmente y la enfermedad oculta supraclavicular. Shatzlein y cols. detectaron la enfermedad N3 supraclavicular en el 29% de los pacientes con carcinoma central, de 3 cm o más de diámetro, por lo que señalan que estas podrían ser las indicaciones¹¹, aunque Ohno y cols. encontraron que la enfermedad por N3-supraclavicular puede existir incluso si el tumor está localizado periféricamente.¹⁰ Se concuerda con que las masas pulmonares deberían tenerse en cuenta al momento de valorar una resección ganglionar supraclavicular, pero fundamentalmente se comprueba que la centralidad de la lesión tumoral es la característica que mayormente lleva a la enfermedad ganglionar supraclavicular.

Respecto de la histología se concuerda con diferentes autores^9,10, sobre la base de nuestros hallazgos, en que los tumores no escamosos son los más relacionados con enfermedad N3 supraclavicular, principalmente el adenocarcinoma. La sobrevida relacionada con pN2 y pN3 no ha mostrado diferencias significativas. Existe un estudio, de Oh y cols.¹⁴, que indica que la metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares no compromete los resultados posoperatorios en comparación con otras metástasis mediastínicas N3 en el contexto de la quimio radioterapia definitiva. En otro trabajo reciente, Park y cols.¹⁵ observaron que la afectación del N3-supraclavicular podría afectar negativamente los resultados oncológicos en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas Estadio IIIC. Se requiere más investigación clínica con respecto al impacto pronóstico de la participación de los ganglios supraclaviculares en pacientes en estadio III.

Las limitaciones del presente estudio incluyen la naturaleza retrospectiva del análisis, el pequeño tamaño de la muestra y que se trata de la experiencia de un solo centro hospitalario.

En conclusión, la resección de los ganglios linfáticos supraclaviculares realizada junto a la mediastinoscopia cervical, a través de una misma incisión, permite ampliar los hallazgos del abordaje mediastinal estándar y aumentar la precisión de la evaluación ganglionar quirúrgica, al identificar a los pacientes con enfermedad estadio III B-C. Podría ser recomendable efectuarla en pacientes con sospecha o confirmación de enfermedad ganglionar N2 y tumores centrales, antes de considerar un enfoque terapéutico de modalidad combinada que incluya la cirugía.