Historia de la genética de la epilepsia

Desde hace mucho tiempo se conoce sobre la genética como una de las etiologías de la epilep sia al demostrar el factor de herencia en algu nos casos y por los estudios en gemelos³. Ade más, se conocía de síndromes genéticos en los que la epilepsia es uno de los síntomas cardi nales, como por ejemplo la Esclerosis Tuberosa y el Síndrome de Angelman. Luego, en la déca da de los años 90, se encuentran los primeros genes asociados a epilepsia al estudiar familias afectadas con epilepsia del lóbulo frontal noc turna autosómica dominante (ELFNAD), en los que se encuentra una variante en el gen CHR NA⁴. De esta manera se encuentran múltiples canalopatías asociadas a fenotipos específicos incluyendo Síndrome de Dravet al gen SCN1A y convulsión neonatal familiar benigna (CNFB) a KCNQ3 y KCNQ2⁴. Desde el año 2005 se expande la utilización de next generation sequencing (NGS), por lo que se descubren cientos de nuevos genes asociados a la epilepsia.

Genes relacionados con epilepsia

Los genes relacionados a epilepsia tienden a tener una relativa alta expresividad en el siste ma nervioso central. Aquellos asociados a fe notipos más severos, en su mayoría tienen baja tolerancia a las variaciones en la población en general⁵. Las funciones de los genes a nivel celu lar son variadas e incluyen: canales iónicos, crecimiento y diferenciación celular, regulación de sinapsis y regulación de transcripción de ADN. Los genes que más frecuentemente están aso ciados a epilepsia son SCN1A, KCNQ2, CDKL5, SCN2A, STXBP1 y PCDH19⁴.

Es importante entender el concepto de pleio tropía fenotípica, en la cual mutaciones en un mismo gen pueden manifestarse como diferen tes síndromes epilépticos como, por ejemplo, las variantes en el gen KCNT1 que pueden manifes tarse por epilepsia del lactante con crisis foca les migratrices o por epilepsia hipermotora del sueño autosómica dominante. Además, existe la heterogeneidad genética en la cual diferen tes genes pueden producir un mismo fenotipo, como en el síndrome de encefalopatía epiléptica y del desarrollo infantil temprano, donde dife rentes genes pueden producir el mismo feno tipo, incluyendo STXBP1, SCN2A, ARX, CASK y GNAO1⁶.

Estudios genéticos disponibles en la práctica médica

Existen algunos estudios genéticos en la prác tica clínica que se pueden utilizar. La elección del estudio adecuado en cada caso depende de características clínicas de cada paciente y por otro lado de la disponibilidad y costo de cada estudio. La secuenciación de un solo gen cada vez se utiliza menos desde la aparición de los paneles multi-genes; puede haber casos en los que fenotipo sea muy característico de un gen específico en donde se podría considerar este estudio. El microarray cromosómico puede en contrar deleciones o duplicaciones por medio de CNVs (copy number variants) que pueden estar asociados a epilepsia. Sin embargo, estudios de NGS pueden analizar CNVs por lo que el microa rray no es el estudio de primera elección en epi lepsia⁷.

En la actualidad, se recomienda la utilización de técnicas de NGS para realizar paneles multi-genes, en los que se pueden secuenciar cientos de genes relacionados a la epilepsia al mismo tiempo, y secuenciación del exoma completo. Además, existe la posibilidad de realizar secuen ciaciones de genoma completo en la práctica clínica, lo que nos permite analizar regiones no codificadas que pueden tener relevancia clínica⁸.

La mayor proporción de exámenes genéticos positivos se encuentran en las epilepsias de ini cio neonatal, en las que en un 63% de los estu dios realizados tienen una variante asociada a la patología. En los niños menores de 2 años la proporción de estudios positivos es de 21% y en mayores de 2 años disminuye al 4%

Utilidad de los estudios genéticos en la epilepsia pediátrica

Es importante conocer cuáles son los esce narios en los cuales están indicados realizar estudios genéticos en la epilepsia pediátrica. Se recomienda realizar dichos estudios cuando las crisis epilépticas no tienen una causa adquirida aparente, cuando se asocia con otras manifesta ciones sindrómicas adicionales, cuando existen antecedentes familiares o cuando se asocia con signos clínicos de neuro-degeneración, errores innatos del metabolismo o encefalopatías epi lépticas y del desarrollo.

El encontrar un diagnóstico genético en epi lepsia tiene un impacto significativo en la cali dad de vida del paciente y de la familia por al gunos motivos. Pone fin a la “odisea diagnóstica” por la que muchas familias tienen que pasar para encontrar una etiología clara de la epilep sia. Evita tratamientos deletéreos ya que existen variantes genéticas en las que algunos fárma cos antiepilépticos podrían exacerbar las crisis convulsivas. Se puede iniciar tratamientos más eficaces con medicina de precisión, enfocándo nos en la patogénesis de la epilepsia⁷. Poder ser parte de ensayos clínicos en los que aparecen nuevas terapias, que potencialmente podrían modificar el curso de una enfermedad. Ser par te de movimientos asociativos en los que mu chos pacientes y sus familias encuentran recur sos y apoyo. Se conoce que al realizar paneles multi-genes de manera temprana, se reduce el costo total de estudios diagnósticos de manera significativa⁹. El lograr establecer una etiología genética determinada, se puede incluir el aseso ramiento genético a la familia, analizando si es una variante de novo o heredada y, en ese caso, el riesgo de recurrencia, y habilitar diferentes op ciones reproductivas tales como el diagnóstico prenatal o pre-implantacional¹⁰.

Medicina de precisión en epilepsia

Actualmente, existen algunas condiciones en epilepsia pediátrica en las que encontrar la etio logía genética podría modificar la conducta tera péutica y de esta manera influir positivamente en el control de crisis convulsivas y pronóstico neurológico del paciente. En un estudio pros pectivo se encuentra que de los pacientes que se encuentra el gen causante de la epilepsia, en un 63% de casos se consideran que son hallazgos que pueden modificar conductas terapéuticas¹¹.

El síndrome de Dravet es uno de los síndro mes epilépticos más estudiados y se conoce su alta asociación con variantes en el gen SCN1A que codifica un canal de sodio. En estos pacien tes, en los que se les encuentra el diagnóstico genético, se puede modificar terapias farmaco lógicas al evitar medicamentos bloqueadores de canales de sodio como la carbamazepina. Ade más, existen estudios en los que se encuentra el beneficio de algunos fármacos como la fenflu ramina y estiropentol¹¹. La deficiencia del trans portador cerebral de glucosa-1 (GLUT1) está relacionada a variantes en el gen SLC2A1 y los pacientes pueden presentar crisis convulsivas de inicio temprano, trastornos del desarrollo, trastorno del movimiento y microcefalia. Se co noce que le dieta cetogénica, en estos pacientes, puede ser una terapia efectiva en reducir el nú mero de crisis convulsivas y mejorar el pronós tico neurológico. Por lo que, al obtener un diag nóstico genético temprano, se puede modificar el tratamiento y el pronostico¹¹. Existen otros trastornos metabólicos en los que el diagnóstico genético tiene una implicación en el tratamien to, por ejemplo, mutaciones en el gen ALDH7A1 tratadas con piridoxina, en el gen FOLR1 con ácidofolínico y en el gen TPP1 (CLN2) con reem plazo enzimático⁴.

Conclusiones

La genética de la epilepsia es un área de la medicina en la que los avances en el conoci miento científico han sido significativos en las últimas décadas. Esto nos ha permitido dar diagnósticos precisos y poder dar tratamientos más adecuados, mejorando la calidad de vida y el pronóstico de nuestros pacientes. Las prue bas genéticas como los paneles multi-genes y la secuenciación del exoma, son exámenes complementarios que deben ser utilizarlos en la práctica médica para un adecuado diagnós tico en pacientes con epilepsia. Se requieren de mayores investigaciones en el área de medi cina de precisión para lograr tener una mayor cantidad de tratamientos disponibles para los distintos diagnósticos genéticos. Actualmente existen estudios preclínicos para nuevos tra tamientos incluyendo terapia génica. De esta manera pasaremos de la era del tratamiento empírico de crisis convulsivas, a la era del tratamiento individualizado de la causa genética de cada epilepsia.