INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) es considerada una epidemia con una prevalencia estimada de 642.000.000 de personas para el año 2040.1Esta enfermedad se caracteriza por la alteración del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, como consecuencia de la disminución en la producción de insulina, de su acción o de ambas. En su evolución, presenta complicaciones agudas que ponen en riesgo la vida del paciente (coma, cetoacidosis) y complicaciones crónicas resultantes del daño micro y macrovascular (nefropatía, retinopatía, enfermedad vascular periférica, neuropatía periférica y autonómica). El estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial Research Group) demostró que el control estricto de la glucemia puede retardar la aparición de las complicaciones crónicas, sin embargo, cuanto más intensivo es el tratamiento con insulina se presentan másepisodios de hipoglucemias como contrapartida.(2)En nuestro medio la DM constituye la principal causa de enfermedad renal crónica terminal (ERCT), de ceguera y de amputaciones no traumáticas.
El primer trasplante de páncreas fue realizado en el año 1966 por el equipo del Dr. Richard Lillehei de la Universidad de Minnesota. Apenas dos años después, el Dr. Mario Chapo Bortagaray realizó el primer trasplante pancreático en la Argentina empleando un páncreas parcial (cuerpo y cola) implantado en el cuello. Actualmente, en nuestro país se realizan entre 65 a 80 trasplantes pancreáticos anuales.
Indicaciones
Los objetivos del trasplante de páncreas son: restablecer el control metabólico para lograr euglucemia sostenida sin el aporte de insulina exógena; eliminar las complicaciones agudas de la diabetes; prevenir, detener, enlentecer o revertir las complicaciones crónicas de la diabetes; mejorar la calidad y la expectativa de vida del paciente.Debido a que el trasplante pancreático presenta riesgos inherentes a la cirugía y al tratamiento inmunosupresor, en la mayoría de los pacientes diabéticos sin insuficiencia renal, el tratamiento de elección continúa siendo la administración de insulina (excepto en casos seleccionados). Sin embargo, cuando el paciente presenta ERCT y requiere un trasplante renal (que ya lo expone a la cirugía y al tratamiento inmunosupresor) el agregado del trasplante de páncreas presenta más beneficios que riesgos. Existen, entonces, tres modalidades de trasplante pancreático:(3)
Trasplante simultáneo de riñón y páncreas (SPK). Es la modalidad más común (78%) indicada en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía en estadio terminal. Se considera trasplante anticipado (preemptive en la literatura inglesa) cuando el paciente todavía no recibe terapia de reemplazo renal.
Trasplante de páncreas después de trasplante renal (PAK).Indicado en pacientes diabéticos tipo 1con un trasplante renal funcionante (14%). El paciente debe estar libre de episodios de rechazo agudo en los últimos 6-12 meses. Se recomienda un filtrado glomerular de 55ml/min, si el paciente norecibe inhibidores de la calcineurina, o de 40ml/min si ya los recibe, ya que esta medicación es nefrotóxica y constituye el pilar de la inmunosupresión en el trasplante de páncreas.
Trasplante de páncreas aislado (PTA).Indicado en pacientes diabéticos tipo 1,sin nefropatía terminal,que presentan episodios de hipoglucemias aperceptivas que requieren internación y/o rescate de terceros (8%). Esta labilidad presenta un riesgo de vida y afecta la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar. Se recomienda que el paciente tenga un filtrado glomerular > 60ml/min para evitar la progresión de su nefropatía posterior al trasplante pancreático aislado.Ocasionalmente,este trasplante se puede indicar en pacientes con progresión de las complicaciones secundarias de la diabetes a pesar del tratamiento insulínico adecuado.
Pacientes con diabetes tipo 2
Actualmente se considera que para desarrollar diabetes tipo 2 no alcanza con la condición de resistencia a la insulina, sino que debe existir además una incapacidad del páncreas para hacer frente a esta condición. En pacientes diabéticos tipo 2 insulinorequirientes seleccionados, el trasplante de páncreas presenta resultados similares a pacientes con diabetes tipo 1. Actualmente la diabetes tipo 2 representa casi el 15% de los trasplantes renopancreáticos simultáneos según el Registro Internacional de Trasplante de Páncreas (International PancreasTransplantRegistry, IPTR). La mayoría de los centros utilizan los siguientes criterios de selección: pacientes insulinorequirientes por más de 5 años, con requerimientos menores a 1 u/kg peso/día, péptido C en ayunas menor a 10mg/dL, edad menor a 60 años, índice de masa corporal (IMC) menor a 30-32 y buena función cardiovascular.(4)
Contraindicaciones
Como en todo trasplante, los riesgos de una cirugía de alta complejidad y el uso de inmunosupresión de largo plazo deben ser menores que aquellos del tratamiento alternativo. Algunas contraindicaciones son la edad mayor a 60 años, IMC mayor a 32, enfermedad cardíaca no corregible (coronaria, fracción de eyección menor a 30% o infarto agudo de miocardio reciente), neoplasias malignas (se requiere 5 años libres de enfermedad para la mayoría de ellas), adicción a drogas o alcohol y mala adherencia a los tratamientos.
Selección de donantes
En el trasplante de páncreas la selección del donante tiene un especial impacto en los resultados del postrasplante inmediato por la incidencia de complicaciones que pueden derivar en la pérdida del injerto ofallecimiento del paciente. Son contraindicaciones absolutas el antecedente de diabetes, traumatismo del páncreas, tumores malignos (con algunas pocas excepciones) e infecciones trasmisibles del donante. Los factores que aumentan el riesgo de pérdida del injerto por complicaciones perioperatorias (denominadas en conjunto falla técnica) son: edad mayor a 45 años, IMC mayor a 30kg/m2, donantes pediátricos con peso menor a 30 kg (por el tamaño de sus vasos), tiempo de isquemia fría mayor a 12 horas, el donante a corazón parado, el uso de inotrópicos en dosis altas o por tiempo prolongado,la causa de muerte por accidente cerebrovascular y el antecedente de parada cardíaca.(5-6)En cuanto al laboratorio, signos de disfunción renal, alteración en las enzimas hepáticas y pancreáticas (amilasa y lipasa) pueden indicar un mal mantenimiento del donante (inestabilidad hemodinámica, hipotensión sostenida, etc.). Asimismo, la inspección del páncreas por un ablacionista entrenado permite descartar aquellos órganos con infiltración de grasa, edema significativo y consistencia aumentada. La hiperglucemia puede ser una respuesta fisiológica a la muerte encefálica que convendrá corregir para no exigir al páncreas durante el mantenimiento.(7)El tiempo prolongado de internación en terapia intensiva del donante puede aumentar la incidencia de colonización por gérmenes multiresistentes que aumentan la morbimortalidad del receptor. Por último, debemos mencionar que algunos centros utilizan el donante vivo de páncreas parcial (cuerpo y cola). La experiencia es muy escasa y no se ha generalizado debido al riesgo de diabetes en el donante.(8)Todas las variables anteriores deben valorarse en su conjunto, teniéndose en cuenta el riesgo acumulable entre ellas.
En síntesis, el donante ideal de páncreas sería aquel fallecido por trauma craneoencefálico, menor de 45 años, con un peso entre 30 y 90 kg, con un IMC menor a 30kg/m2, hemodinámicamente estable, sin antecedentes de paro cardiorespiratorio ni hipotensión sostenida y con bajo riesgo de trasmisión de enfermedades infecciosas.
Estrategia y técnica quirúrgica
El trasplante de páncreas vascularizado se realiza en conjunto con un segmento de duodeno, y existen varias estrategias de drenaje de la secreción endócrina (vena porta) y exócrina (duodeno) del páncreas. La derivación endócrina puede ser sistémica (al sistema de vasos ilíacos o cava) o portal (drenando la vena porta al sistema porta del receptor). La derivación exócrina puede ser entérica o vesical. La derivación portal, aunque en teoría es más fisiológica, no ha demostrado diferencias metabólicas en el receptor y, debido a su mayor complejidad, es utilizada solamente en un 20% de los centros.(9) La derivación vesical resulta más segura en el perioperatorio por tener menor morbilidad, pero en el mediano plazo presenta mayores complicaciones.(10) La derivación entérica es la más utilizada (90% de los trasplantes en el mundo).
Manejo perioperatorio
Es importante tener protocolizado el manejo perioperatorio en lo que se refiere a la administración de fluidos, el monitoreo glucémico, la profilaxis antimicrobiana y la prevención de la trombosis del injerto pancreático. Durante la cirugía es importante mantener una buena presión de perfusión tisular, particularmente en el momento del desclampeo, para lo cual se recomienda la administración defluidos por sobre los vasopresores. En el trasplante renopancreático simultáneo debe tratarse la poliuria del postoperatorio inmediato con reposición volumen a volumen las primeras 24 horas. Todas estas medidas están dirigidas a evitar la disfunción del injerto renal y el consiguiente requerimiento de diálisis postoperatoria, ya que la función retardada del injerto renal es un factor de riesgo para la trombosis del injerto pancreático.(11)Idealmente el paciente debe ingresar a quirófano sin hipoglucemia ni hiperglucemia, la cual se debe corregir paratener cerca de 200mg/dLal momento del desclampeo. Deben realizarse controles de glucemia cada 20-30 minutos después del desclampeo para detectar hipoglucemias severas que deben ser rápidamente tratadas. Este monitoreo debe continuarse en forma horaria durante las primeras 24 horas. Durante el implante se administra manitol (15g) para disminuir el edema pancreático post-reperfusión, algunos centros también administran octreotide. Existen varias estrategias de antiagregación y anticoagulación,(12-13)nosotros empleamosaspirina 100mg/díaantes de la cirugía y heparina 10.000UI/día en bomba de infusión endovenosa los primeros días y subcutánea en adelante hasta la externación. Se realiza profilaxis antibiótica (cotrimoxazol + ampicilina-sulbactam o piperacilina-tazobactam), antifúngica (fluconazol) y antiviral (ganciclovir). Es recomendable el control de la perfusión de los injertos con ecodoppler inmediatamente después del implante y en los primeros días.
En caso de trasplante de páncreas solitario, algunas consideraciones especiales son: considerar un esquema de antiagregaciónversusanticoagulación más agresivo por mayor incidencia de trombosis del injerto, probablemente debido a ausencia de uremia. En general, debido a que el paciente tiene buena función renal se puede dejar un aporte generoso de líquidos en las primeras 24 horas.
Aspectos inmunológicos y seguimiento alejado
El trasplante de páncreas requiere una inducción similar a un trasplante renal de mediano o alto riesgo inmunológico. El esquema de inducción incluye habitualmente el uso de esteroides y anticuerpos deplecionantes de linfocitos T (Timoglobulina). El esquema de mantenimiento más frecuentemente utilizado consiste en un triple esquema con esteroides, tacrolimus y micofenolato.
En pacientes con trasplante de páncreas simultáneo con riñón o después de riñón, el seguimiento postrasplante del paciente incluye el habitual seguimiento del paciente trasplantado renal y sus habituales comorbilidades (hipertensión, anemia, trastornos del metabolismo fosfocálcico, prevención de tumores). El monitoreo de la función del injerto pancreático se realiza con el control de enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) y del control glucémico, con determinación de glucemia en ayunas mensual y con un control metabólico más extenso cada 6-12 meses, que incluye una prueba de tolerancia oral a la glucosa, determinación de péptido C plasmático y de hemoglobina glicosilada. En casos de derivación vesical, la determinación de amilasuria puede ser útil para el monitoreo del páncreas ya que la misma se encuentra disminuida en casos de rechazo.(14)Es recomendable el monitoreo de anticuerpos anti-HLA cada 6-12 meses.(15-16)
Debido al potencial riesgo de fístulas pancreáticas pocos centros realizan biopsias del injerto pancreático en pacientes con disfunción del injerto. En pacientes con trasplante de páncreas y riñón simultáneo con disfunción pancreática muchos centros comienzan con una biopsia renal suponiendo el rechazo sincrónico de ambos órganos. Sin embargo, debido a la existencia deun 60% de rechazos asincrónicos,recomendamos la biopsia del injerto pancreático en ocasiones de disfunción del mismo.(17)
La clasificación de rechazo más empleada es la de Banff,(18)en ella se distinguen rechazos celulares y humorales. Existen tres grados de rechazo celular agudo de páncreas (leve, moderado y severo), de acuerdo a la cantidad de inflamación (septal, multifocal o difusa) y al grado de arteritis.
El tratamiento del rechazo celular agudo son los pulsos de corticoides, con el agregado de anticuerpos deplecionantes de linfocitos T (Timoglobulina) en los grados 2 y 3. En los rechazos humorales, el tratamiento de elección incluye la plasmaféresis y la inmunoglobulina endovenosa (IVIG).(19)
Complicaciones postoperatorias
La complicación quirúrgica más frecuente es el sangrado,(20)se presenta en aproximadamente el 20% de los casos debido a la antiagregación y anticoagulación. En general, requiere de una laparotomía, evitando sobrecorregir la anticoagulación por el riesgo de trombosis. La pancreatitis del injerto se presenta como un cuadro de dolor sobre el injerto pancreático que se palpa con mayor consistencia.El diagnóstico es clínico y se trata con reposo digestivo, nutrición parenteral total y antibióticos. La trombosis es la complicación más temida y puede ser venosa o arterial. Los factores que aumentan su incidencia (al igual que la pancreatitis) son la edad del donante, la infiltración grasa y edema pancreático, los vasopresores y la diálisis postrasplante.(12)Tiene una incidencia del 3-8% y su tratamiento es la pancreatectomía del injerto. Las fístulas de la anastomosis duodeno yeyunal son de gran morbilidad. Se diagnostican por el débito entérico del drenaje y el cuadro de peritonitis (fiebre, dolor, repercusión hemodinámica). El tratamiento es quirúrgico y se realiza con lavado de cavidad y cierre de la fístula con desfuncionalización en Y de Roux. Según la gravedad del cuadro clínico puede requerir la pancreatectomía del injerto. La fístula de la anastomosis duodenovesical presenta menor morbilidad por ser de orina y jugo pancreático. Puede resolverse con la permanencia de la sonda vesical o requerir una revisión de esta. La derivación vesical, sin embargo, presenta a mediano plazo complicaciones urológicas (cistitis, hematuria, uretritis), infecciosas (urinarias a repetición) y metabólicas (acidosis metabólica y deshidratación) que, en su conjunto,requieren su conversión a entérica en un 30% durante el primer año.(10)
Resultados
El último análisis del IPTR reporta quela supervivencia del paciente es del 97% al año y de 90% a los 5 años,para las tres modalidades de trasplante. Estos resultados son superiores a la alternativa terapéutica de permanecer en diálisis con diabetes, la cual presenta una mortalidad de 5 años superior al 50% y superior a la alternativa de trasplante renal solitario para los PAK.
La supervivencia del injerto pancreático es del 89% al año y del 77% a los 5 años para SPK, entre el 85% y 67% para PAK y entre el 82% y 58% para PTA, respectivamente.(21)Durante los primeros 3 meses postrasplante la causa más frecuente de pérdida de función del injerto pancreático es la denominada falla técnica (que incluye la trombosis, la pancreatitis, las fístulas y la infección intraabdominal) y se presenta en el 6 a 8% de los casos, siendo más frecuentes en páncreas solitarios que en páncreas simultáneos con riñón. Luego del primer año, las causas más frecuentes son de base inmunológica o muerte con injerto funcionante. La pérdida por causa inmunológica es del 6% a 4 años en SPK y aumenta a 13% en PAK y a 21% en PTA, debido a la detección más tardía en las modalidades de trasplante de páncreas solitario por no contar con disfunción del injerto renal como marcador centinela del rechazo pancreático. Según el IPTR, no existen diferencias en la supervivencia del injerto pancreático entre las derivaciones exócrinas intestinal y vesical. Tampoco existen diferencias significativas entre pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 1 y tipo 2 seleccionados.(22)La supervivencia del injerto renal es del 95% al año y del 91% a los 5 años.
Con respecto al trasplante renopancreático anticipado, los estudios reportan que esta cohorte tiene mayor supervivencia del paciente en relación con aquellos en terapia de reemplazo sustitutivo renal.(23)
Situación actual del trasplante renopancreático en Argentina
La actividad de trasplante renopancreático en Argentina ha tenido un impulso muy importante durante la primera década del siglo, manteniendo una producción estable en los últimos 10 años.
La reglamentación del Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante(INCUCAI)sobre trasplante de páncreas y renopáncreas establece una prioridad para el implante simultáneo de riñón y páncreas cuando hay un donante cadavérico ideal. Esto significa que, por un lado, cuando hay un donante ideal se abre la lista renopancreática, quedando el otro riñón para la lista renal. Por otro lado, indica una prioridad del trasplante simultáneo de riñón y páncreas sobre el trasplante solitario (PAK, PTA), cuya lista pancreática se abre una vez cada 15 implantes renopancreáticos. La reglamentación permite la inscripción en lista de espera de pacientes con ERCT sin tratamiento sustitutivo, con una depuración de creatinina < 30ml/min, permitiendo la oportunidad del trasplante anticipado o preemptive.(24)
Actualmente la lista de espera para trasplante renopancreático simultáneo en Argentina ronda los 160 pacientes, muy por debajo del estimado de 600 a 700 pacientes con diabetes tipo 1 (o tipo 2 seleccionados menores de 45 años) en diálisis.(25)
Según un reporte del INCUCAI del año 2019, sobre la actividad de trasplante entre los años 2006 al 2018, el trasplante renopancreático fue de 60 a 85 trasplantes anuales. Las principales características de los donantes empleados fueron con causa de muerte traumatismo endocraneano (70%) y con un promedio de edad de 24,5 años.
En trasplante simultáneo de riñón y páncreas, la supervivencia del paciente fue del 95% al mes, del 86% al año y del 77% a los 5 años. La supervivencia del injerto pancreático fue del 85% al mes, del 74% al año y del 63% a los 5 años.(26)
Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.